Intermitterend of continu panitumumab plus FOLFIRI voor linkszijdige RAS/B-RAF wildtype gemetastaseerde colorectale kanker (IMPROVE-2)

Deze studie is een multicentrische, open-label academische gerandomiseerde fase-3-studie. De onderzoekspopulatie zal onbehandelde en niet-reseceerbare linkszijdige RAS/BRAF-patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) van het wildtype omvatten, die in aanmerking komen voor eerstelijnsbehandeling. In totaal zullen 500 patiënten, 250 voor de arm, worden geïncludeerd.

Alle patiënten krijgen een inductiebehandeling met Panitumumab van 60 minuten of 90 minuten voor doses boven de 1000 mg intraveneuze infusie bij een dosering van 6 mg/kg, elke twee weken gegeven, plus FOLFIRI-chemotherapie als standaardrichtlijnen.

Voordat met FOLFIRI plus Panitumumab wordt gestart, worden patiënten op het moment van inschrijving onmiddellijk elektronisch 1:1 gerandomiseerd naar een van de twee armen: standaard continue of verkennende intermitterende behandeling.

De inductiebehandeling met FOLFIRI plus panitumumab zal worden voortgezet tot progressie van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van de geïnformeerde toestemming, of gedurende maximaal 8 cycli.

Aan het einde van de inductiebehandeling zullen, bij aanwezigheid van een volledige of gedeeltelijke respons, of stabiele ziekte, niet-voortschrijdende patiënten worden toegewezen aan een van de twee vooraf toegewezen armen:

A) Standaard CONTINUE ARM: Panitumumab plus FOLFIRI tot falen van de behandeling zoals eerder gedefinieerd, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van geïnformeerde toestemming (ARM A). Panitumumab wordt toegediend in 60 minuten, of 90 minuten voor doses boven 1000 mg, via intraveneuze infusie in een dosering van 6 mg/kg, gevolgd door irinotecan 180 mg/m2 gedurende 60 minuten en folinezuur 200 mg/m2 gedurende 120 minuten vóór Fluorouracil. bolus 400 mg/m2 gevolgd door een continu infuus van Fluorouracil 2400 mg/m2 gedurende 46 uur (FOLFIRI-schema). Elke cyclus wordt elke twee weken +/- 3 dagen toegediend.

B) Experimentele INTERMITTENTE ARM: behandelingsvrij interval tot progressieve ziekte, waarna een nieuwe behandelingsperiode met Panitumumab plus FOLFIRI van maximaal 8 cycli opnieuw zal worden gestart; niet-progressieve patiënten zullen opnieuw een behandelingsvrij interval ondergaan totdat de ziekte progressief wordt. Deze intermitterende strategie zal worden voortgezet totdat progressie van de ziekte optreedt tijdens de behandeling (ARM B). Panitumumab zal in dezelfde dosis en infusie worden toegediend als FOLFIRI.

Alle meetbare en niet-meetbare laesies moeten bij de screening worden gedocumenteerd (binnen 28 dagen voorafgaand aan de randomisatie) en opnieuw worden beoordeeld bij elke daaropvolgende tumorevaluatie (elke 8 weken terwijl de patiënt in onderzoek is). Tumorbeoordeling door middel van CT-scan (borst, buik en bekken) of MRI (buik en bekken); CEA, CA 19,9; en alle andere tests die tijdens de uitgangsfase positief zijn gebleken, zullen in week 8 en elke 8 weken tijdens de behandeling worden uitgevoerd totdat de behandeling in beide armen faalt. Patiënten die de onderzoeksbehandeling stopzetten zonder progressieve ziekte, zullen elke 8 weken een tumorbeoordeling ondergaan tot progressie van de ziekte of stopzetting van het onderzoek. Een operatie bij gemetastaseerde ziekte kan worden uitgevoerd in geval van passende tumorkrimp bij responsevaluatie; De reseceerbaarheid zal door een multidisciplinair team moeten worden beoordeeld. In de standaardarm worden de patiënten zonder recidief van de ziekte bij de eerste beoordeling van de tumor, uitgevoerd 30 dagen na de metastaseoperatie, behandeld met nog eens 8 of 16 weken Panitumumab plus FOLFIRI, om de behandeling van zes maanden te voltooien, als de respons na 16 of 8 weken werd verkregen. respectievelijk. Indien aan het einde van deze verdere behandeling geen recidief van de ziekte heeft plaatsgevonden, zal de patiënt slechts elke 8 weken doorgaan met de evaluatie van de tumor. Wanneer de operatie zal plaatsvinden na ≥ 24 weken behandeling, zal er geen verdere behandeling worden uitgevoerd als er geen recidief van de ziekte wordt waargenomen bij de eerste tumorbeoordeling die 30 dagen na de operatie wordt uitgevoerd.

In de experimentele arm zullen de patiënten daarentegen een behandelingsvrij interval hebben tot progressie van de ziekte, waarna opnieuw een aanvullende behandelingsperiode met Panitumumab plus FOLFIRI van 8 cycli zal worden gestart; niet-progressieve patiënten zullen opnieuw een behandelingsvrij interval ondergaan totdat de ziekte progressief wordt. Deze intermitterende strategie zal worden voortgezet totdat progressie van de ziekte optreedt tijdens de behandeling.

De toxiciteiten zullen worden geëvalueerd bij elk klinisch bezoek tijdens de onderzoeksbehandeling en tot 4 weken na de laatste behandelingscyclus, overeenkomstig de Common Terminology Criteria for Adverse Events (AE's) van het National Cancer Institute (CTCAE-NCI) ​​versie 5.0.

De kwaliteit van leven zal worden beoordeeld aan de hand van de EORTC QLQ-C30 v.3.0 en QLQ-CR29 vragenlijst die door patiënten zal worden ingevuld bij baseline (vóór aanvang van de start van de inductiebehandeling, zodra de geschiktheid is bevestigd) en elke 8 weken tot ziekteprogressie en falen van de behandeling. of de dood. De tijdstoxiciteit, aangezien de hoeveelheid tijd die wordt besteed aan het volgen van kankertherapie substantieel kan zijn bij kankerpatiënten, door ziekenhuisvrije dagen, een pragmatische en patiëntgerichte uitkomst, zal ook worden beoordeeld.

Biomarkers zullen worden geëvalueerd op tumorweefsels van primaire tumoren of metastasen bij aanvang. Indien beschikbaar zullen, op basis van een aparte aanvullende, niet verplicht voor opname in de studie, geïnformeerde toestemming, biomarkers worden geëvalueerd op metastasenweefsel van gereseceerde metastasen wanneer de patiënten een metastaseoperatie zullen ondergaan. Er zullen bloedmonsters worden afgenomen bij aanvang, tijdens de behandeling en bij progressie. Biomarkers zullen gecorreleerd worden met de klinische respons, de uitkomst voor de patiënt en de toxiciteit.

Het onderzoeksontwerp is gebaseerd op een non-inferioriteitsvergelijking in termen van tijd tot falen van de behandeling (TTF), het primaire eindpunt.

Non-inferioriteit wordt gedefinieerd als een bovengrens van ≤ 1,30 van 95% BI van de risicoratio van TTF voor de experimentele arm (overeenkomend met een ondergrens van de risicoratio van TTF van 0,77 in het voordeel van de controlearm). Op basis van eerdere onderzoeken is de verwachte mediane TTF in de controlearm 12 maanden. De hierboven gerapporteerde non-inferioriteitslimiet betekent dat de slechtst mogelijke mediane TTF in de experimentele arm 9,23 maanden zal zijn. Met een statistische power van 80%, een 1-zijdige kans op een alfafout van 0,05, een willekeurige toewijzing van patiënten met een verhouding van 1:1, één tussentijdse en één definitieve TTF-analyse vooraf gepland, zijn er 480 patiënten nodig, 240 patiënten voor elke arm, en voor de uiteindelijke analyse zijn 360 gevallen van falen van de behandeling nodig. De tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd nadat de eerste 134 gebeurtenissen zijn waargenomen.

Rekening houdend met 5% van de uitval is een totaal van 500 patiënten gepland voor opbouw (250 voor elke arm).

Randomisatie zal worden uitgevoerd met een gestratificeerde procedure die rekening zal houden met metastatische verspreiding (alleen lever vs. niet alleen lever), eerdere adjuvante chemotherapie (ja vs. nee) en synchrone metastasen (ja vs. nee).