Panitumumab intermittente o continuo più FOLFIRI per il cancro del colon-retto metastatico di tipo selvaggio RAS/B-RAF del lato sinistro (IMPROVE-2)

Questo studio è uno studio accademico randomizzato multicentrico di fase 3 in aperto. La popolazione dello studio includerà pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) wild-type del lato sinistro RAS/BRAF non trattati e non resecabili, idonei al trattamento di prima linea. Verranno arruolati un totale di 500 pazienti, 250 per braccio.

Tutti i pazienti riceveranno un trattamento di induzione con Panitumumab di 60 minuti o 90 minuti per dosi superiori a 1.000 mg in infusione endovenosa alla dose di 6 mg/kg, somministrata ogni due settimane, più chemioterapia FOLFIRI come linee guida standard.

Prima di iniziare FOLFIRI più Panitumumab, al momento dell'arruolamento, i pazienti verranno immediatamente randomizzati elettronicamente in rapporto 1:1 a uno dei due bracci: trattamento standard continuo o esplorativo intermittente.

Il trattamento di induzione con FOLFIRI più panitumumab continuerà fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o al ritiro del consenso informato, o fino a 8 cicli.

Al termine del trattamento di induzione, in presenza di risposta completa o parziale, o di malattia stabile, i pazienti non in progressione verranno assegnati ad uno dei due bracci preassegnati:

A) BRACCIO CONTINUO standard: Panitumumab più FOLFIRI fino al fallimento del trattamento come definito in precedenza, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso informato (ARM A). Il panitumumab verrà somministrato in 60 minuti, o 90 minuti per dosi superiori a 1.000 mg, in infusione endovenosa alla dose di 6 mg/kg, seguito da irinotecan 180 mg/m2 in 60 minuti e acido folinico 200 mg/m2 in 120 minuti prima del fluorouracile. bolo 400 mg/m2 seguito da fluorouracile 2400 mg/m2 in infusione continua per 46 ore (regime FOLFIRI). Ogni ciclo verrà somministrato ogni due settimane +/- 3 giorni.

B) BRACCIO INTERMITTENTE sperimentale: intervallo libero da trattamento fino alla progressione della malattia quando verrà ripreso un altro periodo di trattamento di Panitumumab più FOLFIRI fino a 8 cicli; i pazienti non in progressione verranno sottoposti nuovamente ad un intervallo libero da trattamento fino alla progressione della malattia. Questa strategia intermittente verrà continuata fino alla progressione della malattia durante il trattamento (ARM B). Panitumumab verrà somministrato alla stessa dose e infusione con FOLFIRI.

Tutte le lesioni misurabili e non misurabili devono essere documentate allo screening (entro 28 giorni prima della randomizzazione) e rivalutate ad ogni successiva valutazione del tumore (ogni 8 settimane mentre il paziente è in studio). Valutazione del tumore mediante TC (torace, addome e pelvi) o MRI (addome e pelvi); CEA, CA 19.9; e qualsiasi altro test risultato positivo durante la stadiazione basale, verrà eseguito alla settimana 8 e ogni 8 settimane durante il trattamento fino al fallimento del trattamento in entrambi i bracci. I pazienti che interrompono il trattamento in studio senza progressione della malattia saranno sottoposti a valutazioni del tumore ogni 8 settimane fino alla progressione della malattia o al ritiro dallo studio. L'intervento chirurgico sulla malattia metastatica può essere effettuato in caso di adeguata riduzione del tumore alla valutazione della risposta; la resecabilità dovrà essere valutata da un team multidisciplinare. Nel braccio standard i pazienti senza recidiva di malattia alla prima valutazione del tumore effettuata 30 giorni dopo l'intervento chirurgico per metastasi saranno trattati con ulteriori 8 o 16 settimane di Panitumumab più FOLFIRI, per completare sei mesi di trattamento, se la risposta è stata ottenuta dopo 16 o 8 settimane , rispettivamente. Se al termine di questo ulteriore trattamento non si è verificata alcuna recidiva della malattia, il paziente proseguirà solo con la valutazione del tumore ogni 8 settimane. Quando l'intervento verrà effettuato dopo ≥ 24 settimane di trattamento, se non si osserverà recidiva della malattia alla prima valutazione del tumore effettuata 30 giorni dopo l'intervento non verrà effettuato alcun ulteriore trattamento.

Nel braccio sperimentale, invece, i pazienti avranno un intervallo libero da trattamento fino alla progressione della malattia, quando verrà ripreso un ulteriore periodo di trattamento aggiuntivo di Panitumumab più FOLFIRI fino a 8 cicli; i pazienti non in progressione verranno sottoposti nuovamente ad un intervallo libero da trattamento fino alla progressione della malattia. Questa strategia intermittente sarà continuata fino a quando non si sarà verificata la progressione della malattia durante il trattamento.

La tossicità sarà valutata ad ogni visita clinica durante il trattamento in studio e fino a 4 settimane dopo l'ultimo ciclo di trattamento in conformità ai Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (EA) del National Cancer Institute (CTCAE-NCI) ​​versione 5.0.

La qualità della vita sarà valutata mediante il questionario EORTC QLQ-C30 v.3.0 e QLQ-CR29 che sarà completato dai pazienti al basale (prima dell'inizio del trattamento di induzione, una volta confermata l'idoneità) e ogni 8 settimane fino alla progressione della malattia, al fallimento del trattamento o morte. Verrà valutata anche la tossicità temporale, poiché la quantità di tempo spesa nel perseguire la terapia antitumorale può essere sostanziale nei pazienti affetti da cancro, in termini di giorni senza ospedale, un risultato pragmatico e centrato sul paziente.

I biomarcatori saranno valutati sui tessuti tumorali provenienti da tumori primari o metastasi al basale. Quando disponibile, sulla base di un consenso informato separato aggiuntivo, non obbligatorio per l'inclusione nello studio, i biomarcatori saranno valutati sul tessuto metastatico delle metastasi resecate quando i pazienti saranno sottoposti a intervento chirurgico per metastasi. I campioni di sangue verranno raccolti al basale, durante il trattamento e alla progressione. I biomarcatori saranno correlati alla risposta clinica, all'esito del paziente e alla tossicità.

Il disegno dello studio si basa su un confronto di non inferiorità in termini di tempo al fallimento del trattamento (TTF), l'endpoint primario.

La non inferiorità è definita come un limite superiore ≤ 1,30 dell'IC al 95% del rapporto di rischio del TTF per il braccio sperimentale (corrispondente a un limite inferiore del rapporto di rischio del TTF di 0,77 a favore del braccio di controllo). Sulla base di studi precedenti, il TTF mediano previsto nel braccio di controllo è di 12 mesi. Il limite di non inferiorità sopra riportato significa che il peggiore TTF mediano possibile nel braccio sperimentale sarà di 9,23 mesi. Con una potenza statistica dell'80%, una probabilità unilaterale di errore alfa di 0,05, un'assegnazione casuale dei pazienti con un rapporto 1:1, un'analisi TTF intermedia e una finale pianificata a priori, saranno necessari 480 pazienti, 240 pazienti per ciascun braccio e per l’analisi finale sono necessari 360 eventi di fallimento del trattamento. L'analisi provvisoria verrà eseguita dopo l'osservazione dei primi 134 eventi.

Considerando il 5% di drop-out è previsto l'arruolamento di un totale di 500 pazienti (250 per ciascun braccio).

La randomizzazione verrà eseguita con una procedura stratificata che terrà conto della diffusione metastatica (solo fegato vs non solo fegato), della precedente chemioterapia adiuvante (sì vs no) e delle metastasi sincrone (sì vs no).