Panitumumab más FOLFIRI intermitente o continuo para el cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje RAS/B-RAF del lado izquierdo (IMPROVE-2)

Este estudio es un estudio de fase 3, académico, aleatorizado, multicéntrico, abierto y aleatorizado. La población de estudio incluirá pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) de tipo salvaje RAS/BRAF del lado izquierdo irresecable y no tratado, elegibles para el tratamiento de primera línea. Se inscribirá un total de 500 pacientes, 250 por grupo.

Todos los pacientes recibirán un tratamiento de inducción con Panitumumab de 60 minutos o 90 minutos para dosis superiores a 1000 mg en infusión intravenosa a una dosis de 6 mg/kg, administrada cada dos semanas, además de quimioterapia FOLFIRI como pautas estándar.

Antes de comenzar con FOLFIRI más Panitumumab, en el momento de la inscripción, los pacientes serán inmediatamente asignados al azar electrónicamente 1:1 a uno de los dos brazos: tratamiento continuo estándar o intermitente exploratorio.

El tratamiento de inducción con FOLFIRI más panitumumab continuará hasta que la enfermedad progrese, se produzca una toxicidad inaceptable o se retire el consentimiento informado, o hasta por 8 ciclos.

Al final del tratamiento de inducción, en presencia de una respuesta completa o parcial, o de una enfermedad estable, los pacientes que no progresan serán asignados a uno de los dos brazos preasignados:

A) BRAZO CONTINUO estándar: Panitumumab más FOLFIRI hasta fracaso del tratamiento según definición previa, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento informado (BRAZO A). Panitumumab se administrará en infusión intravenosa durante 60 minutos, o 90 minutos para dosis superiores a 1000 mg, a una dosis de 6 mg/kg, seguida de irinotecán 180 mg/m2 durante 60 minutos y ácido folínico 200 mg/m2 durante 120 minutos antes del fluorouracilo. bolo de 400 mg/m2 seguido de fluorouracilo 2400 mg/m2 en infusión continua durante 46 horas (régimen FOLFIRI). Cada ciclo se administrará cada dos semanas +/- 3 días.

B) BRAZO INTERMITENTE Experimental: intervalo libre de tratamiento hasta enfermedad progresiva cuando se reiniciará otro período de tratamiento de Panitumumab más FOLFIRI hasta 8 ciclos; Los pacientes que no progresan se someterán nuevamente a un intervalo libre de tratamiento hasta que la enfermedad progrese. Esta estrategia intermitente continuará hasta que se produzca la progresión de la enfermedad durante el tratamiento (BRAZO B). Panitumumab se administrará en la misma dosis e infusión que FOLFIRI.

Todas las lesiones medibles y no medibles deben documentarse en la selección (dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización) y reevaluarse en cada evaluación tumoral posterior (cada 8 semanas mientras el paciente está en el estudio). Evaluación del tumor mediante tomografía computarizada (tórax, abdomen y pelvis) o resonancia magnética (abdomen y pelvis); CEA, CA 19.9; y cualquier otra prueba que resulte positiva durante la estadificación inicial, se realizará en la semana 8 y cada 8 semanas durante el tratamiento hasta el fracaso del tratamiento en ambos brazos. Los pacientes que interrumpan el tratamiento del estudio sin enfermedad progresiva se someterán a evaluaciones del tumor cada 8 semanas hasta que la enfermedad progrese o se retire del estudio. La cirugía de la enfermedad metastásica se puede realizar en caso de una reducción adecuada del tumor en la evaluación de la respuesta; La resecabilidad deberá ser evaluada por un equipo multidisciplinario. En el grupo estándar, los pacientes sin recurrencia de la enfermedad en la primera evaluación del tumor realizada 30 días después de la cirugía de metástasis serán tratados con 8 o 16 semanas adicionales de Panitumumab más FOLFIRI, para completar seis meses de tratamiento, si la respuesta se obtuvo después de 16 u 8 semanas. , respectivamente. Si al final de este tratamiento adicional no se produjo recurrencia de la enfermedad, el paciente solo continuará con la evaluación del tumor cada 8 semanas. Cuando la cirugía se realizará después de ≥ 24 semanas de tratamiento, si no se observa recurrencia de la enfermedad en la primera evaluación del tumor realizada 30 días después de la cirugía, no se realizará ningún tratamiento adicional.

Por el contrario, en el grupo experimental los pacientes tendrán un intervalo libre de tratamiento hasta que la enfermedad progrese, cuando se reiniciará otro período de tratamiento adicional de Panitumumab más FOLFIRI a 8 ciclos; Los pacientes que no progresan se someterán nuevamente a un intervalo libre de tratamiento hasta que la enfermedad progrese. Esta estrategia intermitente continuará hasta que se produzca progresión de la enfermedad durante el tratamiento.

Las toxicidades se evaluarán en cada visita clínica durante todo el tratamiento del estudio y hasta 4 semanas después del último ciclo de tratamiento de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos (EA) del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE-NCI) ​​versión 5.0.

La calidad de vida se evaluará mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30 v.3.0 y QLQ-CR29 que los pacientes completarán al inicio del estudio (antes del inicio del tratamiento de inducción, una vez que se confirme la elegibilidad) y cada 8 semanas hasta progresión de la enfermedad, fracaso del tratamiento o la muerte. También se evaluará la toxicidad del tiempo, ya que la cantidad de tiempo dedicado a la terapia contra el cáncer puede ser sustancial en los pacientes con cáncer, mediante días sin hospital, un resultado pragmático y centrado en el paciente.

Los biomarcadores se evaluarán en tejidos tumorales de tumores primarios o metástasis al inicio del estudio. Cuando esté disponible, sobre la base de un consentimiento informado adicional separado, no obligatorio para la inclusión en el estudio, los biomarcadores se evaluarán en el tejido de metástasis de metástasis resecada cuando los pacientes se someterán a cirugía de metástasis. Se recolectarán muestras de sangre al inicio, durante el tratamiento y en la progresión. Los biomarcadores se correlacionarán con la respuesta clínica, el resultado del paciente y la toxicidad.

El diseño del estudio se basa en una comparación de no inferioridad en términos de tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF), el criterio de valoración principal.

La no inferioridad se define como un límite superior ≤ 1,30 del IC del 95 % del índice de riesgo de TTF para el brazo experimental (correspondiente a un límite inferior del índice de riesgo de TTF de 0,77 a favor del brazo de control). Según ensayos anteriores, la mediana esperada del TTF en el grupo de control es de 12 meses. El límite de no inferioridad informado anteriormente significa que la peor mediana de TTF posible en el grupo experimental será de 9,23 meses. Con un poder estadístico del 80%, una probabilidad unilateral de error alfa de 0,05, una asignación aleatoria de pacientes con una proporción de 1:1, un análisis TTF intermedio y otro final planificados a priori, se necesitarán 480 pacientes, 240 pacientes para cada brazo, y se requieren 360 eventos de fracaso del tratamiento para el análisis final. El análisis intermedio se realizará después de que se observen los primeros 134 eventos.

Considerando el 5% de los abandonos, se prevé la acumulación de un total de 500 pacientes (250 para cada grupo).

La aleatorización se realizará con un procedimiento estratificado que tendrá en cuenta la diseminación metastásica (solo hígado versus no solo hígado), quimioterapia adyuvante previa (sí versus no) y metástasis sincrónicas (sí versus no).