Przerywany lub ciągły Panitumumab Plus FOLFIRI w leczeniu lewostronnego raka jelita grubego z przerzutami RAS/B-RAF typu dzikiego (IMPROVE-2)

Niniejsze badanie jest wieloośrodkowym, otwartym, akademickim, randomizowanym badaniem fazy 3. Populacja badana będzie obejmować nieleczonych i nieoperacyjnych pacjentów z lewostronnym rakiem jelita grubego z przerzutami RAS/BRAF typu dzikiego (mCRC), kwalifikujących się do leczenia pierwszego rzutu. Do badania zostanie zapisanych łącznie 500 pacjentów, w tym 250 w ramieniu.

Wszyscy pacjenci otrzymają leczenie indukcyjne panitumumabem trwającym 60 minut lub 90 minut w przypadku dawek większych niż 1000 mg we wlewie dożylnym w dawce 6 mg/kg, podawane co dwa tygodnie, plus chemioterapia FOLFIRI zgodnie ze standardowymi wytycznymi.

Przed rozpoczęciem leczenia FOLFIRI w skojarzeniu z panitumumabem, w momencie włączenia do badania, pacjenci zostaną natychmiast przydzieleni elektronicznie w stosunku 1:1 do jednego z dwóch ramion: standardowego leczenia ciągłego lub eksploracyjnego leczenia przerywanego.

Leczenie indukcyjne za pomocą FOLFIRI w skojarzeniu z panitumumabem będzie kontynuowane do czasu postępu choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub wycofania świadomej zgody lub przez maksymalnie 8 cykli.

Po zakończeniu leczenia indukcyjnego, w przypadku całkowitej lub częściowej odpowiedzi lub stabilnej choroby, pacjenci bez postępu choroby zostaną przydzieleni do jednej z dwóch wcześniej przypisanych grup:

A) Standardowe ramię ciągłe: panitumumab w skojarzeniu z FOLFIRI do czasu niepowodzenia leczenia zgodnie z wcześniejszą definicją, niedopuszczalnej toksyczności lub wycofania świadomej zgody (ARM A). Panitumumab będzie podawany przez 60 minut lub 90 minut dla dawek powyżej 1000 mg, wlew dożylny w dawce 6 mg/kg, a następnie irynotekan 180 mg/m2 przez 60 minut i kwas folinowy 200 mg/m2 przez 120 minut przed fluorouracylem bolus 400 mg/m2 pc., a następnie ciągły wlew fluorouracylu 2400 mg/m2 przez 46 godzin (schemat FOLFIRI). Każdy cykl będzie podawany co dwa tygodnie +/- 3 dni.

B) Eksperymentalne ramię przerywane: przerwa w leczeniu do czasu postępu choroby, kiedy zostanie wznowiony kolejny okres leczenia panitumumabem w skojarzeniu z FOLFIRI do 8 cykli; u pacjentów bez postępu choroby ponownie zostanie poddana przerwa w leczeniu aż do postępu choroby. Ta przerywana strategia będzie kontynuowana do czasu wystąpienia progresji choroby w trakcie leczenia (ARM B). Panitumumab będzie podawany w tej samej dawce i infuzji co FOLFIRI.

Wszystkie mierzalne i niemierzalne zmiany należy udokumentować podczas badań przesiewowych (w ciągu 28 dni przed randomizacją) i ponownie ocenić podczas każdej kolejnej oceny guza (co 8 tygodni podczas badania pacjenta). Ocena guza za pomocą tomografii komputerowej (klatki piersiowej, brzucha i miednicy) lub MRI (brzucha i miednicy); CEA, Kalifornia 19,9; oraz wszelkie inne testy, które podczas początkowej oceny stopnia dały wynik pozytywny, będą wykonywane w 8. tygodniu i co 8 tygodni w trakcie leczenia aż do niepowodzenia leczenia w obu ramionach. Pacjenci przerywający leczenie objęte badaniem bez postępującej choroby będą poddawani ocenie guza co 8 tygodni do czasu wystąpienia postępującej choroby lub wycofania badania. Operację choroby przerzutowej można przeprowadzić w przypadku odpowiedniego zmniejszenia guza po ocenie odpowiedzi; Resekcyjność będzie musiała zostać oceniona przez zespół wielodyscyplinarny. W ramieniu standardowym pacjenci bez nawrotu choroby w pierwszej ocenie guza przeprowadzonej 30 dni po operacji przerzutów będą leczeni panitumumabem w skojarzeniu z FOLFIRI przez kolejne 8 lub 16 tygodni, aby zakończyć leczenie przez sześć miesięcy, jeśli odpowiedź uzyskano po 16 lub 8 tygodniach odpowiednio. Jeśli pod koniec dalszego leczenia nie wystąpi nawrót choroby, pacjent będzie kontynuował ocenę guza jedynie co 8 tygodni. Jeżeli operacja zostanie przeprowadzona po ≥ 24 tygodniach leczenia i jeśli przy pierwszej ocenie guza wykonanej 30 dni po operacji nie zostanie stwierdzona nawrót choroby, dalsze leczenie nie będzie kontynuowane.

Z drugiej strony, w grupie eksperymentalnej pacjenci będą mieli przerwę w leczeniu aż do postępu choroby, kiedy to zostanie wznowiony kolejny dodatkowy okres leczenia panitumumabem w skojarzeniu z FOLFIRI do 8 cykli; u pacjentów bez postępu choroby ponownie zostanie poddana przerwa w leczeniu aż do postępu choroby. Ta przerywana strategia będzie kontynuowana do czasu wystąpienia progresji choroby w trakcie leczenia.

Toksyczność będzie oceniana podczas każdej wizyty klinicznej przez cały okres leczenia objętego badaniem oraz do 4 tygodni po ostatnim cyklu leczenia zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (AE) opracowanymi przez Narodowy Instytut Raka (CTCAE-NCI) ​​wersja 5.0.

Jakość życia będzie oceniana za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30 v.3.0 i QLQ-CR29, który będzie wypełniany przez pacjentów na początku leczenia (przed rozpoczęciem leczenia indukcyjnego, po potwierdzeniu kwalifikowalności) i co 8 tygodni aż do progresji choroby, niepowodzenia leczenia lub śmierć. Oceniona zostanie również toksyczność czasowa, ponieważ ilość czasu spędzona na kontynuowaniu terapii przeciwnowotworowej może być znaczna u pacjentów chorych na raka, wliczając dni wolne od hospitalizacji, co jest wynikiem pragmatycznym i skoncentrowanym na pacjencie.

Biomarkery będą oceniane na początku badania na tkankach nowotworowych z guzów pierwotnych lub przerzutów. W miarę dostępności, na podstawie odrębnej, dodatkowej, niewymaganej do włączenia do badania, świadomej zgody, biomarkery będą oceniane na tkance przerzutowej usuniętego przerzutu, gdy pacjenci będą poddani operacji usunięcia przerzutów. Próbki krwi będą pobierane na początku leczenia, w trakcie leczenia i podczas progresji. Biomarkery zostaną skorelowane z odpowiedzią kliniczną, wynikami leczenia i toksycznością.

Projekt badania opiera się na porównaniu równoważności pod względem czasu do niepowodzenia leczenia (TTF), głównego punktu końcowego.

Równoważność zdefiniowano jako górną granicę ≤ 1,30 95% CI współczynnika ryzyka TTF dla ramienia eksperymentalnego (odpowiadającą dolnej granicy współczynnika ryzyka TTF wynoszącej 0,77 na korzyść ramienia kontrolnego). Na podstawie poprzednich badań oczekiwana mediana TTF w ramieniu kontrolnym wynosi 12 miesięcy. Podana powyżej granica równoważności oznacza, że ​​najgorsza możliwa mediana TTF w ramieniu eksperymentalnym wyniesie 9,23 miesiąca. Przy mocy statystycznej wynoszącej 80%, jednostronnym prawdopodobieństwie błędu alfa wynoszącym 0,05, losowym przydziale pacjentów w stosunku 1:1, jednej tymczasowej i jednej końcowej analizie TTF zaplanowanej a priori, potrzebnych będzie 480 pacjentów, 240 pacjentów dla każdego ramienia, a do ostatecznej analizy potrzeba 360 przypadków niepowodzenia leczenia. Analiza okresowa zostanie przeprowadzona po zaobserwowaniu pierwszych 134 zdarzeń.

Biorąc pod uwagę 5% rezygnacji, planuje się zgromadzić łącznie 500 pacjentów (250 w każdym ramieniu).

Randomizacja zostanie przeprowadzona przy zastosowaniu wielowarstwowej procedury, która uwzględni rozsiew przerzutów (tylko wątroba lub nie tylko wątroba), wcześniejszą chemioterapię uzupełniającą (tak lub nie) i synchroniczne przerzuty (tak lub nie).