Intermitterende eller kontinuerlig Panitumumab Plus FOLFIRI for venstresidig RAS/B-RAF villtype metastatisk tykktarmskreft (IMPROVE-2)

Denne studien er en multisentrisk åpen akademisk randomisert fase-3-studie. Studiepopulasjonen vil inkludere ubehandlede og uoperable venstresidig RAS/BRAF villtype metastatisk kolorektal cancer (mCRC) pasienter, kvalifisert for førstelinjebehandling. Totalt 500 pasienter, 250 for arm, vil bli registrert.

Alle pasienter vil motta en induksjonsbehandling med Panitumumab som 60 minutter eller 90 minutter for doser over 1000 mg intravenøs infusjon ved en dosering på 6 mg/kg, gitt annenhver uke, pluss FOLFIRI kjemoterapi som standard retningslinjer.

Før oppstart av FOLFIRI pluss Panitumumab, ved registreringstidspunktet, vil pasienter umiddelbart randomiseres elektronisk 1:1 til en av de to armene: standard kontinuerlig eller eksplorativ intermitterende behandling.

Induksjonsbehandling med FOLFIRI pluss panitumumab vil fortsette inntil progressiv sykdom, uakseptabel toksisitet eller tilbaketrekking av informert samtykke, eller i opptil 8 sykluser.

Ved slutten av induksjonsbehandlingen, i nærvær av fullstendig eller delvis respons, eller stabil sykdom, vil ikke-progredierende pasienter bli allokert til en av de to forhåndstildelte armene:

A) Standard KONTINUERLIG ARM: Panitumumab pluss FOLFIRI inntil behandlingssvikt som tidligere definert, uakseptabel toksisitet eller tilbaketrekking av informert samtykke (ARM A). Panitumumab vil bli administrert som 60 minutter, eller 90 minutter for doser over 1000 mg, intravenøs infusjon i en dosering på 6 mg/kg, etterfulgt av irinotekan 180 mg/m2 over 60 minutter og folinsyre 200 mg/m2 over 120 minutter før Fluorouracil bolus 400 mg/m2 etterfulgt av Fluorouracil 2400 mg/m2 kontinuerlig infusjon over 46 timer (FOLFIRI-regime). Hver syklus vil bli administrert annenhver uke +/- 3 dager.

B) Eksperimentell INTERMITTERENDE ARM: behandlingsfritt intervall frem til progressiv sykdom når en annen behandlingsperiode med Panitumumab pluss FOLFIRI opp til 8 sykluser vil bli startet på nytt; ikke-progredierende pasienter vil igjen gjennomgå et behandlingsfritt intervall inntil progredierende sykdom. Denne intermitterende strategien vil fortsette inntil progresjonssykdom oppsto ved behandling (ARM B). Panitumumab vil bli administrert i samme dose og infusjon med FOLFIRI.

Alle målbare og ikke-målbare lesjoner må dokumenteres ved screening (innen 28 dager før randomisering) og revurderes ved hver påfølgende tumorevaluering (hver 8. uke mens pasienten er i studien). Tumorvurdering ved CT-skanning (bryst, mage og bekken) eller MR (abdomen og bekken); CEA, CA 19,9; og alle andre tester som resulterte positive under baseline-stadie, vil bli utført ved uke 8 og hver 8. uke under behandling inntil behandlingssvikt i begge armer. Pasienter som avbryter studiebehandling uten progressiv sykdom, vil gjennomgå tumorvurderinger hver 8. uke inntil progredierende sykdom eller studieavbrudd. Kirurgi på metastatisk sykdom kan utføres i tilfelle av passende tumorkrymping ved responsevaluering; resectability vil måtte vurderes av et tverrfaglig team. I standardarmen vil pasienter uten tilbakefall av sykdom ved første tumorvurdering utført 30 dager etter metastasekirurgi bli behandlet med ytterligere 8 eller 16 uker med Panitumumab pluss FOLFIRI, for å fullføre seks måneders behandling, hvis responsen ble oppnådd etter 16 eller 8 uker , henholdsvis. Hvis det ved slutten av denne videre behandlingen ikke oppsto tilbakefall av sykdommen, vil pasienten bare fortsette med tumorevaluering hver 8. uke. Når operasjonen vil bli utført etter ≥ 24 ukers behandling, hvis ingen tilbakefall av sykdom vil bli observert ved første tumorvurdering utført 30 dager etter operasjonen, vil ingen ytterligere behandling bli utført.

Tvert i mot vil pasientene i den eksperimentelle armen ha et behandlingsfritt intervall frem til progredierende sykdom når ytterligere en ekstra behandlingsperiode med Panitumumab pluss FOLFIRI til 8 sykluser vil bli startet på nytt; ikke-progredierende pasienter vil igjen gjennomgå et behandlingsfritt intervall inntil progredierende sykdom. Denne intermitterende strategien vil fortsette inntil progresjonssykdom oppsto under behandlingen.

Toksisiteter vil bli evaluert ved hvert klinisk besøk gjennom studiebehandlingen og opptil 4 uker etter siste behandlingssyklus i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (AEs) til National Cancer Institute (CTCAE-NCI) ​​versjon 5.0.

Livskvalitet vil bli vurdert av spørreskjemaet EORTC QLQ-C30 v.3.0 og QLQ-CR29 som vil fylles ut av pasienter ved baseline (før start av induksjonsbehandling, når kvalifikasjonen er bekreftet) og hver 8. uke frem til sykdomsprogresjon, behandlingssvikt eller død. Tidstoksisiteten, ettersom tiden brukt på å forfølge kreftbehandling kan være betydelig hos kreftpasienter, etter sykehusfrie dager, et pragmatisk og pasientsentrert resultat, vil også bli vurdert.

Biomarkører vil bli evaluert på tumorvev fra primære svulster eller metastaser ved baseline. Når det er tilgjengelig, på grunnlag av et separat, ikke obligatorisk for inkludering i studien, informert samtykke, vil biomarkører bli evaluert på metastasevev av resekert metastase når pasientene skal gjennomgå metastasekirurgi. Blodprøver vil bli tatt ved baseline, under behandling og ved progresjon. Biomarkører vil være korrelert med klinisk respons, pasientresultat og toksisitet.

Studiedesign er basert på en ikke-inferioritetssammenligning når det gjelder tid til behandlingssvikt (TTF), det primære endepunktet.

Noninferioritet er definert som en øvre grense på ≤ 1,30 på 95 % CI av fareforhold for TTF for den eksperimentelle armen (tilsvarer en nedre grense for fareforhold for TTF på 0,77 til fordel for kontrollarmen). Basert på tidligere studier er forventet median TTF i kontrollarmen 12 måneder. Ovennevnte rapporterte non-inferioritetsgrense betyr at verst mulig median TTF i forsøksarmen vil være 9,23 måneder. Med en statistisk styrke på 80 %, en 1-sidig sannsynlighet for alfafeil på 0,05, en tilfeldig tildeling av pasienter med et 1:1-forhold, én midlertidig og én siste TTF-analyse planlagt på forhånd, vil det være behov for 480 pasienter, 240 pasienter for hver arm, og det kreves 360 hendelser med behandlingssvikt for den endelige analysen. Interimanalysen vil bli utført etter at de første 134 hendelsene er observert.

Med tanke på 5 % av frafallet er totalt 500 pasienter planlagt for opptjening (250 for hver arm).

Randomisering vil bli utført med en stratifisert prosedyre som vil ta hensyn til metastatisk spredning (kun lever vs ikke bare lever), tidligere adjuvant kjemoterapi (ja vs nei) og synkrone metastaser (ja vs nei).