Intermitentní nebo kontinuální Panitumumab Plus FOLFIRI pro levostranný RAS/B-RAF divoký typ metastatického kolorektálního karcinomu (IMPROVE-2)

Tato studie je multicentrická otevřená akademická randomizovaná studie fáze 3. Populace studie bude zahrnovat neléčené a neresekabilní pacienty s levostranným RAS/BRAF divokého typu metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC), vhodné pro léčbu první linie. Celkem bude zařazeno 500 pacientů, 250 pro rameno.

Všichni pacienti dostanou indukční léčbu Panitumumabem jako 60 minut nebo 90 minut pro dávky nad 1000 mg intravenózní infuzí v dávce 6 mg/kg, podávanou každé dva týdny, plus chemoterapii FOLFIRI podle standardních pokynů.

Před zahájením léčby přípravkem FOLFIRI plus Panitumumab, v době zařazení, budou pacienti okamžitě randomizováni elektronicky v poměru 1:1 do jedné ze dvou větví: standardní kontinuální nebo explorativní intermitentní léčba.

Indukční léčba přípravkem FOLFIRI plus panitumumab bude pokračovat až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odvolání informovaného souhlasu nebo až do 8 cyklů.

Na konci indukční léčby, v případě úplné nebo částečné odpovědi nebo stabilního onemocnění, budou pacienti, kteří nepostupují, zařazeni do jedné ze dvou předem určených větví:

A) Standardní CONTINUOUS ARM: Panitumumab plus FOLFIRI do selhání léčby, jak bylo definováno dříve, nepřijatelná toxicita nebo odvolání informovaného souhlasu (ARM A). Panitumumab bude podáván jako 60 minut nebo 90 minut u dávek nad 1000 mg, intravenózní infuze v dávce 6 mg/kg, následovaná irinotekanem 180 mg/m2 po dobu 60 minut a kyselinou folinovou 200 mg/m2 po dobu 120 minut před podáním fluorouracilu bolus 400 mg/m2 následovaný Fluorouracilem 2400 mg/m2 kontinuální infuzí po dobu 46 hodin (režim FOLFIRI). Každý cyklus bude podáván každé dva týdny +/- 3 dny.

B) Experimentální INTERMITTENTNÍ ARM: interval bez léčby do progrese onemocnění, kdy bude znovu zahájeno další období léčby Panitumumabem plus FOLFIRI až do 8 cyklů; neprogredující pacienti podstoupí opět interval bez léčby až do progrese onemocnění. Tato intermitentní strategie bude pokračovat, dokud nedojde při léčbě k progresi onemocnění (ARM B). Panitumumab bude podáván ve stejné dávce a infuzi s FOLFIRI.

Všechny měřitelné a neměřitelné léze musí být zdokumentovány při screeningu (do 28 dnů před randomizací) a znovu vyhodnoceny při každém následujícím hodnocení nádoru (každých 8 týdnů, když je pacient ve studii). Hodnocení nádoru pomocí CT (hrudník, břicho a pánev) nebo MRI (břicho a pánev); CEA, CA 19,9; a jakékoli další testy, které byly pozitivní během základního stagingu, budou provedeny v týdnu 8 a každých 8 týdnů během léčby až do selhání léčby v obou ramenech. Pacienti, kteří přeruší studijní léčbu bez progresivního onemocnění, budou podstupovat hodnocení nádoru každých 8 týdnů až do progrese onemocnění nebo ukončení studie. Chirurgický zákrok na metastatickém onemocnění lze provést v případě vhodného zmenšení nádoru při hodnocení odpovědi; resekabilita bude muset být vyhodnocena multidisciplinárním týmem. Ve standardním rameni budou pacienti bez recidivy onemocnění při prvním hodnocení nádoru provedeném 30 dní po operaci metastáz léčeni dalšími 8 nebo 16 týdny panitumumabem plus FOLFIRI, aby dokončili šest měsíců léčby, pokud bylo dosaženo odpovědi po 16 nebo 8 týdnech , resp. Pokud na konci této další léčby nedojde k recidivě onemocnění, pacient bude pokračovat pouze v hodnocení nádoru každých 8 týdnů. Pokud bude chirurgický zákrok proveden po ≥ 24 týdnech léčby, nebude-li při prvním vyšetření nádoru provedeném 30 dnů po operaci pozorována žádná recidiva onemocnění, nebude prováděna žádná další léčba.

Naopak v experimentálním rameni budou mít pacienti interval bez léčby až do progrese onemocnění, kdy bude znovu zahájeno další další období léčby Panitumumabem plus FOLFIRI na 8 cyklů; neprogredující pacienti podstoupí opět interval bez léčby až do progrese onemocnění. Tato intermitentní strategie bude pokračovat, dokud během léčby nedojde k progresi onemocnění.

Toxicita bude hodnocena při každé klinické návštěvě v průběhu studijní léčby a až 4 týdny po posledním cyklu léčby v souladu se Společnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky (AE) Národního institutu pro rakovinu (CTCAE-NCI) ​​verze 5.0.

Kvalita života bude hodnocena pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30 v.3.0 a QLQ-CR29, který vyplní pacienti na začátku (před zahájením indukční léčby, jakmile bude potvrzena způsobilost) a každých 8 týdnů až do progrese onemocnění, selhání léčby nebo smrt. Posouzena bude také časová toxicita, protože množství času stráveného prováděním léčby rakoviny může být u pacientů s rakovinou značné, a to ve dnech bez hospitalizace, což je pragmatický výsledek zaměřený na pacienta.

Biomarkery budou hodnoceny na nádorových tkáních z primárních nádorů nebo metastáz na počátku studie. Pokud budou k dispozici, na základě samostatného dodatečného, ​​pro zařazení do studie nepovinného informovaného souhlasu, budou biomarkery hodnoceny na tkáni metastáz resekované metastázy, když pacienti podstoupí operaci metastáz. Vzorky krve budou odebírány na začátku, během léčby a při progresi. Biomarkery budou korelovány s klinickou odpovědí, výsledkem pacienta a toxicitou.

Návrh studie je založen na srovnání non-inferiority z hlediska doby do selhání léčby (TTF), což je primární cílový bod.

Noninferiorita je definována jako ≤ 1,30 horní hranice 95% CI poměru rizika TTF pro experimentální rameno (odpovídající dolnímu limitu poměru rizika TTF 0,77 ve prospěch kontrolního ramene). Na základě předchozích studií je očekávaný medián TTF v kontrolní větvi 12 měsíců. Výše uvedený limit non-inferiority znamená, že nejhorší možný medián TTF v experimentální větvi bude 9,23 měsíce. Při statistické síle 80 %, jednostranné pravděpodobnosti chyby alfa 0,05, náhodném rozdělení pacientů s poměrem 1:1, jedné průběžné a jedné konečné analýze TTF plánované a priori bude potřeba 480 pacientů, 240 pacientů pro každé rameno a pro konečnou analýzu je zapotřebí 360 případů selhání léčby. Průběžná analýza bude provedena poté, co bude pozorováno prvních 134 událostí.

Vzhledem k 5 % výpadků je plánováno přírůstek celkem 500 pacientů (250 pro každou větev).

Randomizace bude provedena stratifikovaným postupem, který zohlední metastatické rozšíření (pouze játra vs. nejen játra), předchozí adjuvantní chemoterapii (ano vs ne) a synchronní metastázy (ano vs ne).