Интермиттирующий или непрерывный прием панитумумаба плюс FOLFIRI при левостороннем RAS/B-RAF метастатическом колоректальном раке дикого типа (IMPROVE-2)

Данное исследование представляет собой многоцентровое открытое академическое рандомизированное исследование 3-й фазы. В исследуемую популяцию будут входить нелеченные и неоперабельные левосторонние пациенты с метастатическим колоректальным раком (мКРР) дикого типа RAS/BRAF, имеющие право на лечение первой линии. Всего будет зарегистрировано 500 пациентов, 250 на руку.

Все пациенты получат индукционную терапию панитумумабом в течение 60 минут или 90 минут для доз более 1000 мг внутривенно в дозе 6 мг/кг каждые две недели, а также химиотерапию FOLFIRI в качестве стандартных рекомендаций.

Перед началом лечения FOLFIRI плюс панитумумаб во время включения пациенты будут немедленно рандомизированы в электронном виде 1:1 в одну из двух групп: стандартное непрерывное или исследовательское прерывистое лечение.

Индукционное лечение комбинацией FOLFIRI плюс панитумумаб будет продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва информированного согласия или до 8 циклов.

По окончании индукционного лечения, при наличии полного или частичного ответа или стабильном заболевании, пациенты с непрогрессирующим действием будут распределены в одну из двух заранее назначенных групп:

А) Стандартный НЕПРЕРЫВНЫЙ РУКОВОДСТВО: Панитумумаб плюс FOLFIRI до тех пор, пока лечение не окажется неэффективным, как было определено ранее, неприемлемой токсичностью или отказом от информированного согласия (ARM A). Панитумумаб будет вводиться в течение 60 минут или 90 минут для доз более 1000 мг, внутривенная инфузия в дозе 6 мг/кг, затем иринотекан 180 мг/м2 в течение 60 минут и фолиниевая кислота 200 мг/м2 в течение 120 минут перед фторурацилом. болюсно 400 мг/м2 с последующей непрерывной инфузией фторурацила 2400 мг/м2 в течение 46 часов (режим FOLFIRI). Каждый цикл будет проводиться каждые две недели +/- 3 дня.

B) Экспериментальная ПЕРИОДИЧНАЯ ARM: интервал без лечения до прогрессирования заболевания, когда будет возобновлен новый период лечения панитумумабом плюс FOLFIRI до 8 циклов; пациенты с непрогрессирующим заболеванием снова пройдут перерыв в лечении до прогрессирования заболевания. Эту прерывистую стратегию будут продолжать до тех пор, пока на фоне лечения не произойдет прогрессирование заболевания (ARM B). Панитумумаб будет вводиться в той же дозе и в виде инфузии с FOLFIRI.

Все измеримые и неизмеримые поражения должны быть документированы при скрининге (в течение 28 дней до рандомизации) и повторно оценены при каждой последующей оценке опухоли (каждые 8 ​​недель, пока пациент находится в исследовании). Оценка опухоли с помощью КТ (грудной клетки, живота и таза) или МРТ (брюшной полости и таза); РЭА, СА 19,9; и любые другие тесты, показавшие положительный результат при исходном определении стадии, будут проводиться на 8-й неделе и каждые 8 ​​недель во время лечения до тех пор, пока лечение не окажется неэффективным в обеих группах. Пациенты, прекращающие лечение в рамках исследования без прогрессирования заболевания, будут проходить оценку опухоли каждые 8 ​​недель до прогрессирования заболевания или прекращения участия в исследовании. Хирургическое вмешательство по поводу метастатического заболевания может быть выполнено в случае соответствующего уменьшения опухоли при оценке ответа; резектабельность должна оцениваться мультидисциплинарной командой. В стандартной группе пациенты без рецидива заболевания при первой оценке опухоли, проведенной через 30 дней после операции по удалению метастазов, будут получать дополнительные 8 или 16 недель панитумумаба плюс FOLFIRI для завершения шестимесячного лечения, если ответ будет получен через 16 или 8 недель. , соответственно. Если в конце дальнейшего лечения не произошло рецидива заболевания, пациент будет продолжать оценку опухоли только каждые 8 ​​недель. Если операция будет произведена через ≥ 24 недель лечения, если при первой оценке опухоли, проведенной через 30 дней после операции, не будет выявлено рецидива заболевания, дальнейшее лечение проводиться не будет.

Напротив, в экспериментальной группе у пациентов будет перерыв в лечении до прогрессирования заболевания, когда будет возобновлен еще один дополнительный период лечения панитумумабом плюс FOLFIRI до 8 циклов; пациенты с непрогрессирующим заболеванием снова пройдут перерыв в лечении до прогрессирования заболевания. Эту прерывистую стратегию будут продолжать до тех пор, пока на фоне лечения не произойдет прогрессирование заболевания.

Токсичность будет оцениваться при каждом клиническом визите на протяжении всего исследуемого лечения и до 4 недель после последнего цикла лечения в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (AE) Национального института рака (CTCAE-NCI) ​​версии 5.0.

Качество жизни будет оцениваться с помощью опросников EORTC QLQ-C30 v.3.0 и QLQ-CR29, которые будут заполняться пациентами на исходном уровне (до начала индукционного лечения, после подтверждения соответствия критериям) и каждые 8 ​​недель до прогрессирования заболевания или неудачи лечения. или смерть. Также будет оценена временная токсичность, поскольку количество времени, затрачиваемое на лечение рака, может быть значительным у онкологических больных, учитывая дни без госпитализации, что является прагматичным и ориентированным на пациента результатом.

Биомаркеры будут оцениваться на опухолевых тканях первичных опухолей или метастазов на исходном уровне. При наличии на основании отдельного дополнительного, не обязательного для включения в исследование, информированного согласия, биомаркеры будут оцениваться на ткани метастазов удаленного метастаза при хирургическом вмешательстве по поводу метастазов. Образцы крови будут собираться исходно, во время лечения и при прогрессировании заболевания. Биомаркеры будут коррелировать с клиническим ответом, исходом заболевания и токсичностью.

Дизайн исследования основан на сравнении не меньшей эффективности с точки зрения времени до неэффективности лечения (TTF), основной конечной точки.

Неменьшая эффективность определяется как верхний предел < 1,30 95% ДИ отношения рисков TTF для экспериментальной группы (что соответствует нижнему пределу отношения рисков TTF 0,77 в пользу контрольной группы). На основании предыдущих исследований ожидаемый средний TTF в контрольной группе составляет 12 месяцев. Указанный выше предел не меньшей эффективности означает, что наихудшая возможная медиана TTF в экспериментальной группе составит 9,23 месяца. При статистической мощности 80%, односторонней вероятности альфа-ошибки 0,05, случайном распределении пациентов с соотношением 1:1, одном промежуточном и одном окончательном анализах TTF, запланированных заранее, потребуется 480 пациентов, 240 пациентов. для каждой группы, а для окончательного анализа необходимо 360 случаев неудачи лечения. Промежуточный анализ будет выполнен после того, как будут зафиксированы первые 134 события.

С учетом 5 % выбывших из исследования планируется набрать 500 пациентов (по 250 в каждую группу).

Рандомизация будет проводиться с использованием стратифицированной процедуры, которая будет учитывать распространение метастазов (только в печень или не только в печень), предыдущую адъювантную химиотерапию (да или нет) и синхронные метастазы (да или нет).