좌측 RAS/B-RAF 야생형 전이성 대장암에 대한 간헐적 또는 지속적 파니투무맙 플러스 FOLFIRI (IMPROVE-2)

본 연구는 다기관 공개 라벨 학술 무작위 3상 연구입니다. 연구 모집단에는 1차 치료에 적합한 치료되지 않고 절제 불가능한 좌측 RAS/BRAF 야생형 전이성 대장암(mCRC) 환자가 포함됩니다. 팔 환자 250명 등 총 500명의 환자가 등록됩니다.

모든 환자는 2주마다 6mg/kg의 용량으로 1000mg 이상의 정맥주입에 대해 60분 또는 90분 동안 파니투무맙을 유도 치료받고 FOLFIRI 화학요법을 표준 지침으로 받게 됩니다.

FOLFIRI와 Panitumumab을 시작하기 전, 등록 시 환자는 표준 연속 치료 또는 탐색적 간헐 치료의 두 가지 치료군 중 하나에 전자적으로 1:1로 즉시 무작위 배정됩니다.

FOLFIRI와 파니투무맙을 이용한 유도 치료는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생하거나 고지된 동의가 철회될 때까지 또는 최대 8주기 동안 계속됩니다.

유도 치료 종료 시, 완전 반응 또는 부분 반응이 있거나 질병이 안정한 경우, 진행되지 않는 환자는 사전 할당된 두 가지 부문 중 하나에 배정됩니다.

A) 표준 연속 ARM: 이전에 정의된 치료 실패, 허용할 수 없는 독성 또는 사전 동의 철회(ARRM A)까지 파니투무맙과 FOLFIRI를 병용합니다. 파니투무맙은 1000mg 이상 투여 시 60분 또는 90분 간격으로 투여하고, 6mg/kg 용량을 정맥주사한 후 플루오로우라실 투여 전 이리노테칸 180mg/m2를 60분에 걸쳐, 폴린산 200mg/m2를 120분에 걸쳐 투여한다. 볼루스 400mg/m2에 이어 플루오로우라실 2400mg/m2를 46시간 동안 지속적으로 주입합니다(FOLFIRI 요법). 모든 주기는 2주 +/- 3일마다 시행됩니다.

B) 실험적 간헐적 ARM: 최대 8주기의 파니투무맙 + FOLFIRI의 또 다른 치료 기간이 다시 시작되는 진행성 질환까지의 치료 중단 기간; 진행되지 않는 환자는 진행성 질환이 발생할 때까지 다시 치료 중단 기간을 겪게 됩니다. 이러한 간헐적 전략은 치료 시 질병 진행이 발생할 때까지 계속됩니다(ARM B). 파니투무맙은 FOLFIRI와 동일한 용량으로 주입됩니다.

모든 측정 가능 병변과 측정 불가능 병변은 스크리닝 시(무작위화 전 28일 이내) 문서화하고 각 후속 종양 평가 시(환자가 연구를 진행하는 동안 8주마다) 재평가해야 합니다. CT 스캔(가슴, 복부 및 골반) 또는 MRI(복부 및 골반)를 통한 종양 평가 CEA, 캘리포니아 19.9; 기준선 병기 설정 동안 양성 결과가 나온 기타 검사는 8주차에, 그리고 치료 기간 동안 양쪽 팔 모두에서 치료가 실패할 때까지 8주마다 수행됩니다. 질병이 진행되지 않고 연구 치료를 중단한 환자는 질병이 진행되거나 연구가 중단될 때까지 8주마다 종양 평가를 받게 됩니다. 반응 평가에서 종양이 적절하게 축소된 경우 전이성 질환에 대한 수술을 수행할 수 있습니다. 절제 가능성은 다학문적 팀에 의해 평가되어야 합니다. 표준군에서는 전이 수술 후 30일에 실시한 첫 번째 종양 평가에서 질병 재발이 없는 환자에게 파니투무맙과 FOLFIRI를 추가로 8주 또는 16주 투여하여 16주 또는 8주 후에 반응이 얻은 경우 6개월간 치료를 완료하게 됩니다. , 각각. 이 추가 치료가 끝난 후 질병 재발이 발생하지 않은 경우, 환자는 8주마다 종양 평가만 계속할 것입니다. ≥ 24주 치료 후에 수술을 받는 경우, 수술 후 30일에 수행된 첫 번째 종양 평가에서 질병 재발이 관찰되지 않으면 추가 치료가 수행되지 않습니다.

반대로, 실험군에서 환자는 파니투무맙과 FOLFIRI의 또 다른 추가 치료 기간인 8주기가 다시 시작될 때 진행성 질환까지 치료가 없는 기간을 갖게 됩니다. 진행되지 않는 환자는 진행성 질환이 발생할 때까지 다시 치료 중단 기간을 겪게 됩니다. 이러한 간헐적 전략은 치료 시 질병 진행이 발생할 때까지 계속됩니다.

독성은 국립암연구소(CTCAE-NCI) ​​버전 5.0의 부작용(AE)에 대한 공통 용어 기준에 따라 연구 치료 기간 동안 그리고 치료 마지막 주기 후 최대 4주까지 각 임상 방문에서 평가됩니다.

삶의 질은 EORTC QLQ-C30 v.3.0 및 QLQ-CR29 설문지로 평가됩니다. 이 설문지는 기준선(유도 치료 시작 전, 적격성이 확인된 후) 및 질병 진행, 치료 실패까지 8주마다 환자가 작성하게 됩니다. 아니면 죽음. 암 환자의 경우 암 치료를 받는 데 소요되는 시간이 상당할 수 있으므로 시간 독성(병원 없는 날까지), 실용적이고 환자 중심적인 결과도 평가됩니다.

바이오마커는 기준선에서 원발성 종양 또는 전이의 종양 조직에 대해 평가됩니다. 가능한 경우, 연구에 포함하기 위해 필수는 아니지만 별도의 추가 동의서에 기초하여 환자가 전이 수술을 받을 때 절제된 전이 조직에 대한 바이오마커가 평가됩니다. 혈액 샘플은 기준 시점, 치료 기간 및 진행 시점에 수집됩니다. 바이오마커는 임상 반응, 환자 결과 및 독성과 상관관계가 있을 것입니다.

연구 설계는 1차 종료점인 치료 실패까지의 시간(TTF) 측면에서 비열등성 비교를 기반으로 합니다.

비열등성은 실험군에 대한 TTF 위험비의 95% CI 상한이 1.30 이하인 것으로 정의됩니다(대조군에 유리한 TTF 위험비 하한값 0.77에 해당). 이전 시험에 따르면 대조군의 예상 TTF 중앙값은 12개월입니다. 위에 보고된 비열등성 한계는 실험군에서 가능한 최악의 TTF 중앙값이 9.23개월이라는 것을 의미합니다. 80%의 통계적 검정력, 0.05의 일측 알파 오류 확률, 1:1 비율로 환자 무작위 할당, 1회의 중간 및 1회의 최종 TTF 분석을 통해 선험적으로 계획되었으며 480명의 환자가 필요하며 240명의 환자가 필요합니다. 최종 분석에는 각 팔마다 360건의 치료 실패 사례가 필요합니다. 중간 분석은 처음 134개의 사건이 관찰된 후에 수행됩니다.

탈락자의 5%를 고려하여 총 500명의 환자가 누적될 계획입니다(각 부문당 250명).

무작위화는 전이성 확산(간만 vs 간만 아님), 이전 보조 화학요법(예 vs 아니오) 및 동기 전이(예 vs 아니오)를 설명하는 계층화 절차를 통해 수행됩니다.