Panitumumabe Plus FOLFIRI intermitente ou contínuo para câncer colorretal metastático RAS/B-RAF do lado esquerdo (IMPROVE-2)

Este estudo é um estudo acadêmico multicêntrico aberto e randomizado de fase 3. A população do estudo incluirá pacientes com câncer colorretal metastático de tipo selvagem (mCRC) do lado esquerdo não tratado e irressecável, elegíveis para tratamento de primeira linha. Um total de 500 pacientes, 250 por braço, serão inscritos.

Todos os pacientes receberão um tratamento de indução com Panitumumab de 60 minutos ou 90 minutos para doses superiores a 1000 mg em infusão intravenosa na dosagem de 6 mg/kg, administrada a cada duas semanas, mais quimioterapia FOLFIRI como diretrizes padrão.

Antes de iniciar FOLFIRI mais Panitumumabe, no momento da inscrição, os pacientes serão imediatamente randomizados eletronicamente 1:1 para um dos dois braços: tratamento padrão contínuo ou exploratório intermitente.

O tratamento de indução com FOLFIRI mais panitumumabe continuará até doença progressiva, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento informado, ou por até 8 ciclos.

No final do tratamento de indução, na presença de resposta completa ou parcial, ou doença estável, os pacientes sem progressão serão alocados para um dos dois braços pré-atribuídos:

A) ARM CONTÍNUO padrão: Panitumumabe mais FOLFIRI até falha do tratamento conforme definido anteriormente, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento informado (ARM A). Panitumumab será administrado em 60 minutos, ou 90 minutos para doses superiores a 1000 mg, infusão intravenosa na dosagem de 6 mg/kg, seguido de irinotecano 180 mg/m2 durante 60 minutos e ácido folínico 200 mg/m2 durante 120 minutos antes do Fluorouracil bolus de 400 mg/m2 seguido de infusão contínua de fluorouracila 2.400 mg/m2 durante 46 horas (regime FOLFIRI). Cada ciclo será administrado a cada duas semanas +/- 3 dias.

B) BRAÇO INTERMITENTE Experimental: intervalo livre de tratamento até doença progressiva quando outro período de tratamento de Panitumumabe mais FOLFIRI até 8 ciclos será reiniciado; os pacientes que não progridem serão submetidos novamente a um intervalo livre de tratamento até a doença progressiva. Esta estratégia intermitente será continuada até que ocorra progressão da doença durante o tratamento (ARM B). Panitumumab será administrado na mesma dose e infusão com FOLFIRI.

Todas as lesões mensuráveis ​​e não mensuráveis ​​devem ser documentadas na triagem (dentro de 28 dias antes da randomização) e reavaliadas em cada avaliação subsequente do tumor (a cada 8 semanas enquanto o paciente estiver no estudo). Avaliação do tumor por tomografia computadorizada (tórax, abdômen e pelve) ou ressonância magnética (abdômen e pelve); CEA, CA 19.9; e quaisquer outros testes que resultaram positivos durante o estadiamento inicial, serão realizados na semana 8 e a cada 8 semanas durante o tratamento até falha do tratamento em ambos os braços. Os pacientes que descontinuarem o tratamento do estudo sem doença progressiva serão submetidos a avaliações do tumor a cada 8 semanas até doença progressiva ou retirada do estudo. A cirurgia na doença metastática pode ser realizada em caso de redução adequada do tumor na avaliação da resposta; a ressecabilidade deverá ser avaliada por uma equipe multidisciplinar. No braço padrão, os pacientes sem recorrência da doença na primeira avaliação do tumor realizada 30 dias após a cirurgia de metástase serão tratados com mais 8 ou 16 semanas de Panitumumabe mais FOLFIRI, para completar seis meses de tratamento, se a resposta foi obtida após 16 ou 8 semanas , respectivamente. Se ao final deste tratamento adicional não ocorrer recidiva da doença, o paciente só continuará com a avaliação do tumor a cada 8 semanas. Quando a cirurgia for obtida após ≥ 24 semanas de tratamento, se nenhuma recorrência da doença for observada na primeira avaliação do tumor realizada 30 dias após a cirurgia, nenhum tratamento adicional será realizado.

Pelo contrário, no braço experimental, os pacientes terão um intervalo livre de tratamento até a doença progressiva, quando outro período de tratamento adicional de Panitumumab mais FOLFIRI para 8 ciclos será reiniciado; os pacientes que não progridem serão submetidos novamente a um intervalo livre de tratamento até a doença progressiva. Esta estratégia intermitente será continuada até que ocorra progressão da doença durante o tratamento.

As toxicidades serão avaliadas em cada visita clínica durante o tratamento do estudo e até 4 semanas após o último ciclo de tratamento de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (AEs) do National Cancer Institute (CTCAE-NCI) ​​versão 5.0.

A qualidade de vida será avaliada pelo questionário EORTC QLQ-C30 v.3.0 e QLQ-CR29 que será preenchido pelos pacientes no início do estudo (antes do início do tratamento de indução, assim que a elegibilidade for confirmada) e a cada 8 semanas até a progressão da doença, falha do tratamento ou morte. A toxicidade temporal, uma vez que a quantidade de tempo gasto na prossecução da terapia do cancro pode ser substancial em pacientes com cancro, por dias sem hospitalização, um resultado pragmático e centrado no paciente, também será avaliada.

Os biomarcadores serão avaliados em tecidos tumorais de tumores primários ou metástases no início do estudo. Quando disponível, com base em um adicional separado, não obrigatório para a inclusão no estudo, consentimento informado, os biomarcadores serão avaliados em metástases de tecido de metástase ressecada quando os pacientes serão submetidos à cirurgia de metástase. Amostras de sangue serão coletadas no início do estudo, durante o tratamento e na progressão. Os biomarcadores serão correlacionados com a resposta clínica, evolução do paciente e toxicidade.

O desenho do estudo é baseado em uma comparação de não inferioridade em termos de tempo até a falha do tratamento (TTF), o desfecho primário.

A não inferioridade é definida como um limite superior ≤ 1,30 do IC de 95% da taxa de risco do TTF para o braço experimental (correspondendo a um limite inferior da taxa de risco do TTF de 0,77 a favor do braço de controle). Com base em ensaios anteriores, o TTF mediano esperado no braço de controle é de 12 meses. O limite de não inferioridade relatado acima significa que o pior TTF mediano possível no braço experimental será de 9,23 meses. Com um poder estatístico de 80%, uma probabilidade unilateral de erro alfa de 0,05, uma alocação aleatória de pacientes com uma proporção de 1:1, uma análise de TTF intermediária e uma final planejadas a priori, serão necessários 480 pacientes, 240 pacientes para cada braço, e são necessários 360 eventos de falha do tratamento para a análise final. A análise provisória será realizada após a observação dos primeiros 134 eventos.

Considerando 5% de abandono, está previsto um total de 500 pacientes para recrutamento (250 para cada braço).

A randomização será realizada com um procedimento estratificado que levará em conta a disseminação metastática (apenas fígado vs não apenas fígado), quimioterapia adjuvante anterior (sim vs não) e metástases síncronas (sim vs não).