再発/難治性リンパ腫患者における抗CD20/CD30-CAR-T細胞の静脈内注入の安全性と有効性を評価する探索的臨床研究。

包含基準:

(1) 臨床研究への自発的参加。本人または法的に権限を与えられた保護者が完全に理解し、研究について説明を受け、インフォームド・コンセント・フォーム（ICF）に署名すること。すべての裁判手続きに喜んで従うことができる。

(2) 年齢は18歳以上70歳以下。

(3) 現在の標準治療（同種または自家造血幹細胞移植を含む）後に難治性または再発し、2回目の造血幹細胞移植などの他の治療法が適応とならない患者。 難治性/再発性リンパ腫は次のように定義されます。

1. 第一選択療法に反応なし（原発性難治性疾患、第一選択療法に耐えられない対象を除く）：

   - 一次治療後の病気の進行（PD）評価

   • 少なくとも 4 サイクルの第一選択治療 (例: 4 サイクルの RCHOP) 後の安定した疾患 (SD) の最良の反応。SD 維持期間は最後の投与後 6 か月を超えません。

2. 2次治療以降の治療に反応なし:

   • 最新の治療計画に対する最良の反応としての PD
   • SD の最良の反応は少なくとも 2 サイクルの最終治療後であり、SD 維持期間は最後の投与後 6 か月を超えません。

3. 難治性自家幹細胞移植後 (ASCT):

   • 疾患の進行または再発 ASCT 後 12 か月以内（再発対象は生検で再発が証明されている必要がある）
   • ASCT後にサルベージ療法が行われる場合、被験者は最終治療後に反応または再発を示さなかった必要があります。

   • 2回以上の全身療法後の再発または難治性疾患。

     (4) 以下の基準を満たす標的抗原を有するリンパ腫患者：

   • CD20/CD30 二重陽性リンパ腫
   • 抗CD19-CAR-T細胞療法後の再発、およびCD20陽性リンパ腫
   • 抗CD19-CAR-T細胞療法、CD20陽性リンパ腫を受けたことがない

   • CD30 陽性ホジキンリンパ腫。

     (5) 含まれるリンパ腫のサブタイプ:

   • DLBCL-NOS (びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、特に指定なし)
   • 原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫 (PMBCL)
   • 形質転換濾胞性リンパ腫（TFL）、以前は濾胞性リンパ腫化学療法で治療され、その後、難治性疾患であるDLBCLに形質転換した
   • マントル細胞リンパ腫
   • 高悪性度B細胞リンパ腫
   • 慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)

   • ホジキンリンパ腫 (HL)。

     (6) ECOG パフォーマンスステータス ≤ 2。

     (7) 少なくとも12週間の生存が期待される。

     (8) 適切な静脈アクセス (1 回の採取の場合)、および血球分離に対するその他の禁忌がないこと。

     （9）スクリーニング時の臨床検査要件。成長因子投与後 7 日以内に血液学的評価を行わない（長時間作用型顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF/PEG-CSF）は 2 週間の間隔が必要）：

   • 絶対好中球数 ≥1.0×10^9/L;
   • ヘモグロビン ≥60 g/L (7 日以内の赤血球輸血なし);
   • 血小板 ≥50×10^9/L (CLL 適応は無制限);
   • 血清総ビリルビン ≤1.5x 正常上限 (ULN);または腫瘍による肝組織浸潤の場合は ULN の 3 倍以下。
   • 腫瘍による肝組織浸潤の場合、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN、AST/ALT≤5×ULN。

   • クレアチニン <1.5x ULN、および推定糸球体濾過速度 ≥60 mL/分。

     (10) 左心室駆出率≧45%、心エコー図（ECHO）で臨床的に有意な心嚢液貯留（微量または生理的貯留を除く）を示さず、心電図で臨床的に重大な所見がない。

     (11) 酸素補給なしのベースライン酸素飽和度 >92%。

     (12) 妊娠の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査結果が陰性でなければなりません (外科的不妊手術を受けた女性、または閉経後少なくとも 2 年経過している女性は、妊娠の可能性があるとみなされません)。

除外基準:

臨床研究参加者の除外基準の翻訳は次のとおりです。

1. 脳 MRI による中枢神経系リンパ腫の証拠。活動性原発中枢神経系 DLBCL ただし、CNS 関与が効果的に治療されており（つまり、参加者が無症候性である）、登録前に 4 週間を超える局所治療間隔があった場合を除きます。
2. てんかん、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、または中枢神経系が関与する自己免疫疾患などの活動性中枢神経系疾患。
3. -CD19+悪性腫瘍以外の悪性腫瘍の病歴または併発。
4. 臨床的に重大な心疾患、または薬で制御できない不整脈。
5. 静脈内抗生物質の投与を必要とする制御されていない真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症の存在または疑い。単純な尿路感染症と合併症のない細菌性咽頭炎は許可されます。
6. B 型肝炎 (B 型肝炎表面抗原陽性および B 型肝炎 DNA >1000 コピー/mL) および C 型肝炎 (C 型肝炎抗体陽性)。
7. 留置カテーテルまたはドレナージチューブ（例：経皮的腎瘻チューブ、フォーリーカテーテル、胆汁ドレナージチューブ、胸膜/腹膜/心膜カテーテル）の存在。 Port-A-Cath® または Hickman® カテーテルなどの特殊な中心静脈アクセス装置は許可されています。
8. 以下の薬剤を事前に使用している。

1) アフェレーシス前 1 日以内のイブルチニブ。 ２）アフェレーシス前２日以内のイデラリブ（経口ＰＩ３Ｋδ阻害剤）。 ３）アフェレーシス前７２時間以内の短時間作用性標的療法（チロシンキナーゼ阻害剤など）。

4) アフェレーシス前 4 日以内の Venetoclax (BCL-2 阻害剤)。 5）アフェレーシス前14日以内の長時間作用型増殖因子（ペグフィルグラスチムなど）、またはアフェレーシス前5日以内の短時間作用型増殖因子または動員剤（顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）/フィルグラスチムなど）。

６）登録前７日以内のコルチコステロイド療法（＞５ｍｇ／日プレドニゾンまたは同等物）および他の免疫抑制薬の薬理学的用量。

7) 登録前14日以内に放射線治療を受けている。 8) 毎日または毎週の低用量維持化学療法（例、シクロホスファミド、フルダラビン、ベンダムスチン、クロランブシル、メトトレキサート、ビンブラスチン）を含む、登録前14日以内の全身性細胞毒性薬。

アフェレーシス後にブリッジ療法を行う場合は、ブリッジ療法と CAR-T 細胞注入の間に少なくとも 7 日間の間隔を空ける必要があります。

9) 登録前4週間以内の抗PD1療法または抗PDL1療法。 10) 登録前4週間以内にワクチン接種を受けている。 11) 登録前4週間以内のドナーリンパ球注入(DLI)。 12）登録前3か月以内の免疫賦活療法または免疫抑制療法（インターフェロン-α、インターフェロン-β、IL-2、レナリドミド、エファリズマブ、アレムツズマブ、シクロスポリン、またはメトトレキサートなど）。

(9) CIBMTR急性GVHDグレードシステム≧グレード2を使用する活動性移植片対宿主病(GVHD)、または生理学的用量を超える全身性ステロイドを必要とする患者。

(10) クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなど、末端器官損傷を引き起こす、または全身性免疫抑制剤/疾患修飾剤を必要とする自己免疫疾患の過去2年間の病歴。

（11）過去12か月間の心筋梗塞、心臓血管処置またはステント移植、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重大な心臓疾患の病歴。

(12) ファンコニ貧血、コステロ症候群、シュワッハマン・ダイアモンド症候群などの骨髄不全を伴う遺伝性症候群の病歴。

(13) 登録前6か月以内に全身性抗凝固療法を必要とする症候性深部静脈血栓症または肺塞栓症。 予防的な抗凝固療法が必要な被験者は許可されます。

（14）同時または以前の悪性腫瘍の病歴（皮膚の基底細胞癌、乳房/子宮頸部の上皮内癌、および過去5年以内に治療なしで効果的に制御された他の悪性腫瘍を除く）。

(15) スクリーニング前30日以内の他の治験薬の使用。

(16) 出産の可能性のある妊娠中または授乳中の女性。 不妊手術を受けている女性、または閉経後少なくとも 2 年経過している女性は、妊娠の可能性があるとみなされません。

(17) 治療に同意してからリンパ球除去化学療法またはCAR-T細胞注入が12か月以内に完了するまで(いずれか長い方)、避妊を希望しない参加者。

(18) 研究治療の安全性や有効性の評価を妨げる可能性のある医療行為。

(19) 治験責任医師の判断により、治験実施計画書で要求されるすべての治験訪問または手順（フォローアップを含む）を完了する可能性が低い、または治験参加の要件に従う可能性が低い参加者。