Uno studio clinico esplorativo che valuta la sicurezza e l'efficacia dell'infusione endovenosa di cellule anti-CD20/CD30-CAR-T in pazienti con linfoma recidivante/refrattario.

Criterio di inclusione:

(1) Partecipazione volontaria allo studio clinico; completa comprensione da parte del tutore autonomo o legalmente autorizzato, informato dello studio e firma del modulo di consenso informato (ICF); disposto e in grado di rispettare tutte le procedure processuali.

(2) Età compresa tra 18 e 70 anni.

(3) Pazienti refrattari o recidivanti dopo gli attuali trattamenti standard (incluso il trapianto allogenico o autologo di cellule staminali ematopoietiche) e non idonei ad altre opzioni terapeutiche come il secondo trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il linfoma refrattario/recidivante è definito come:

1. Nessuna risposta alla terapia di prima linea (malattia refrattaria primaria, esclusi i soggetti intolleranti alla terapia di prima linea):

   - Valutazione della progressione della malattia (PD) dopo il trattamento di prima linea

   • Migliore risposta di malattia stabile (SD) dopo almeno 4 cicli di trattamento di prima linea (ad esempio, 4 cicli di RCHOP), con durata di mantenimento della SD non superiore a 6 mesi dopo l'ultima dose.

2. Nessuna risposta alle terapie di seconda linea o successive:

   • PD come migliore risposta al regime terapeutico più recente
   • Migliore risposta della SD dopo almeno 2 cicli di trattamento di ultima linea, con durata di mantenimento della SD non superiore a 6 mesi dopo l’ultima dose.

3. Trapianto post autologo refrattario di cellule staminali (ASCT):

   • Progressione della malattia o recidiva ≤12 mesi dopo l'ASCT (i soggetti con recidiva devono avere una recidiva comprovata dalla biopsia)
   • Se la terapia di salvataggio viene eseguita post-ASCT, i soggetti non devono aver avuto risposta o recidiva dopo il trattamento di ultima linea.

   • Malattia recidivante o refrattaria dopo due o più linee di terapia sistemica.

     (4) Pazienti con linfoma con antigeni bersaglio che soddisfano i seguenti criteri:

   • Linfomi CD20/CD30 doppi positivi
   • Recidiva dopo terapia con cellule anti-CD19-CAR-T e linfomi CD20-positivi
   • Mai ricevuto terapia cellulare anti-CD19-CAR-T, linfomi CD20-positivi

   • Linfoma di Hodgkin CD30-positivo.

     (5) Sottotipi di linfoma inclusi:

   • DLBCL-NOS (linfoma diffuso a grandi cellule B, non altrimenti specificato)
   • Linfoma primitivo a grandi cellule B del mediastino (PMBCL)
   • Linfoma follicolare trasformato (TFL), precedentemente trattato con chemioterapia del linfoma follicolare, successivamente trasformato in DLBCL, malattia refrattaria
   • Linfoma a cellule mantellari
   • Linfoma a cellule B di alto grado
   • Leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti (LLC/SLL)

   • Linfoma di Hodgkin (HL).

     (6) Stato di prestazione ECOG ≤2.

     (7) Sopravvivenza prevista di almeno 12 settimane.

     (8) Accesso venoso adeguato (per prelievo singolo) e assenza di altre controindicazioni per la separazione delle cellule del sangue.

     (9) Requisiti di laboratorio allo screening, senza valutazione ematologica entro 7 giorni dalla somministrazione di fattori di crescita (il fattore stimolante le colonie di granulociti a lunga azione (G-CSF/PEG-CSF) richiede un intervallo di 2 settimane):

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0×10^9/L;
   • Emoglobina ≥ 60 g/L (senza trasfusione di globuli rossi entro 7 giorni);
   • Piastrine ≥50×10^9/L (indicazione CLL senza restrizioni);
   • Bilirubina totale sierica ≤1,5× limite superiore della norma (ULN); o ≤3×ULN in caso di invasione del tessuto epatico da parte del tumore;
   • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5× ULN, AST/ALT ≤5× ULN in caso di invasione del tessuto epatico da parte del tumore;

   • Creatinina <1,5× ULN e velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥60 ml/minuto.

     (10) Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥45%, ecocardiogramma (ECHO) che non mostra versamento pericardico clinicamente significativo (esclusi versamenti minimi o fisiologici) e nessun risultato clinicamente significativo all'elettrocardiogramma.

     (11) Saturazione di ossigeno al basale >92% senza ossigeno supplementare.

     (12) Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero o sulle urine (le donne che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili).

Criteri di esclusione:

Ecco la traduzione dei criteri di esclusione per i partecipanti ad uno studio clinico:

1. Evidenza di linfoma del sistema nervoso centrale alla risonanza magnetica cerebrale; DLBCL attivo del sistema nervoso centrale primario, a meno che il coinvolgimento del sistema nervoso centrale non sia stato trattato efficacemente (ovvero, il partecipante sia asintomatico) e ci sia stato un intervallo di trattamento locale di> 4 settimane prima dell'arruolamento.
2. Malattie attive del sistema nervoso centrale come epilessia, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattie cerebellari o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
3. Storia di tumori maligni concomitanti o diversi dai tumori maligni CD19+.
4. Malattia cardiaca clinicamente significativa o aritmie non controllate dai farmaci.
5. Presenza o sospetto di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo incontrollate che richiedono antibiotici per via endovenosa; sono ammesse le infezioni semplici delle vie urinarie e la faringite batterica non complicata.
6. Epatite B (antigene di superficie dell'epatite B positivo e DNA dell'epatite B >1000 copie/mL) ed epatite C (anticorpo dell'epatite C positivo).
7. Presenza di eventuali cateteri a permanenza o tubi di drenaggio (ad esempio, tubo per nefrostomia percutanea, catetere di Foley, tubo di drenaggio della bile, catetere pleurico/peritoneale/pericardico); sono ammessi dispositivi specializzati per l'accesso venoso centrale come i cateteri Port-A-Cath® o Hickman®.
8. Uso dei seguenti farmaci prima di:

1) Ibrutinib entro 1 giorno prima dell'aferesi. 2) Idelalisib (inibitore orale di PI3Kδ) entro 2 giorni prima dell'aferesi. 3) Terapia mirata a breve durata d'azione (come gli inibitori della tirosina chinasi) entro 72 ore prima dell'aferesi.

4) Venetoclax (inibitore di BCL-2) entro 4 giorni prima dell'aferesi. 5) Fattori di crescita ad azione prolungata (come pegfilgrastim) entro 14 giorni prima dell'aferesi, oppure fattori di crescita ad azione breve o agenti mobilizzanti (come il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF)/filgrastim) entro 5 giorni prima dell'aferesi.

6) Dosi farmacologiche di terapia corticosteroidea (>5 mg/die di prednisone o equivalente) e altri farmaci immunosoppressori entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

7) Radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento. 8) Farmaci citotossici sistemici entro 14 giorni prima dell'arruolamento, inclusa la chemioterapia di mantenimento a basse dosi giornaliera o settimanale (ad esempio ciclofosfamide, fludarabina, bendamustina, clorambucile, metotrexato, vinblastina).

Se la terapia ponte viene somministrata dopo l’aferesi, deve esserci un intervallo di almeno 7 giorni tra la terapia ponte e l’infusione di cellule CAR-T.

9) Terapia anti-PD1 o anti-PDL1 entro 4 settimane prima dell'arruolamento. 10) Vaccinazione entro 4 settimane prima dell'iscrizione. 11) Infusione di linfociti del donatore (DLI) entro 4 settimane prima dell'arruolamento. 12) Terapia immunostimolante o immunosoppressiva entro 3 mesi prima dell'arruolamento (come interferone-α, interferone-β, IL-2, lenalidomide, efalizumab, alemtuzumab, ciclosporina o metotrexato).

(9) Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva che utilizza il sistema di classificazione GVHD acuta CIBMTR ≥ grado 2 o che richiede steroidi sistemici superiori alle dosi fisiologiche.

(10) Storia negli ultimi 2 anni di malattie autoimmuni che hanno causato danni agli organi terminali o che hanno richiesto agenti sistemici immunosoppressori/modificanti la malattia, come il morbo di Crohn, l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico.

(11) Anamnesi negli ultimi 12 mesi di infarto miocardico, procedure vascolari cardiache o impianto di stent, angina instabile o altre malattie cardiache clinicamente significative.

(12) Storia di sindromi genetiche con insufficienza midollare, come l'anemia di Fanconi, la sindrome di Costello, la sindrome di Shwachman-Diamond.

(13) Trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare che richiede terapia anticoagulante sistemica entro 6 mesi prima dell'arruolamento. Sono ammessi i soggetti che necessitano di terapia anticoagulante profilattica.

(14) Storia di tumori maligni concomitanti o precedenti (esclusi carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma in situ della mammella/cervice e altri tumori maligni efficacemente controllati senza trattamento negli ultimi cinque anni).

(15) Uso di altri medicinali sperimentali entro 30 giorni prima dello screening.

(16) Donne in gravidanza o in allattamento in età fertile. Le donne che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili.

(17) Partecipanti che non sono disposti a utilizzare la contraccezione dall'accettazione del trattamento fino al completamento della chemioterapia per la deplezione dei linfociti o dell'infusione di cellule CAR-T entro 12 mesi (a seconda di quale sia il periodo più lungo).

(18) Qualsiasi attività medica che potrebbe potenzialmente interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.

(19) Secondo il giudizio dello sperimentatore, è improbabile che i partecipanti completino tutte le visite di studio o le procedure richieste dal protocollo (inclusi i follow-up) o rispettino i requisiti per la partecipazione allo studio.