En eksplorativ klinisk undersøgelse, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​intravenøs anti-CD20/CD30-CAR-T celleinfusion hos patienter med recidiverende/refraktær lymfom.

Inklusionskriterier:

(1) Frivillig deltagelse i den kliniske undersøgelse; fuldstændig forståelse fra en selv eller en juridisk autoriseret værge, informeret om undersøgelsen og underskrive Informed Consent Form (ICF); villig og i stand til at overholde alle forsøgsprocedurer.

(2) Alder mellem 18 og 70 år.

(3) Patienter, der er refraktære eller recidiverede efter nuværende standardbehandlinger (herunder allogen eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation) og uegnede til andre behandlingsmuligheder såsom anden hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Refraktært/tilbagefaldende lymfom er defineret som:

1. Ingen respons på førstelinjebehandling (primær refraktær sygdom, med undtagelse af patienter, der er intolerante over for førstelinjebehandling):

   - Progression of Disease (PD) vurdering efter førstelinjebehandling

   • Bedste respons af stabil sygdom (SD) efter mindst 4 cyklusser af førstelinjebehandling (f.eks. 4 cyklusser af RCHOP), med SD vedligeholdelsesvarighed, der ikke overstiger 6 måneder efter den sidste dosis.

2. Ingen respons på andenlinjebehandlinger eller efterfølgende behandlinger:

   • PD som bedste respons på det seneste behandlingsregime
   • Bedste respons af SD efter mindst 2 cyklusser af sidste behandling, med SD vedligeholdelsesvarighed på ikke over 6 måneder efter den sidste dosis.

3. Refraktær post autolog stamcelletransplantation (ASCT):

   • Sygdomsprogression eller tilbagefald ≤12 måneder efter ASCT (tilbagefaldende forsøgspersoner skal have biopsi-bevist tilbagefald)
   • Hvis salvage-terapi udføres efter ASCT, skal forsøgspersonerne ikke have haft noget respons eller tilbagefald efter den sidste behandling.

   • Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter to eller flere linjer med systemisk terapi.

     (4) Lymfompatienter med målantigener, der opfylder følgende kriterier:

   • CD20/CD30 dobbeltpositive lymfomer
   • Tilbagefald efter anti-CD19-CAR-T-celleterapi og CD20-positive lymfomer
   • Aldrig modtaget anti-CD19-CAR-T-celleterapi, CD20-positive lymfomer

   • CD30-positivt Hodgkin-lymfom.

     (5) Inkluderede lymfom-undertyper:

   • DLBCL-NOS (diffust stort B-cellet lymfom, ikke andet specificeret)
   • Primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMBCL)
   • Transformeret follikulært lymfom (TFL), tidligere behandlet med follikulært lymfom kemoterapi, efterfølgende transformeret til DLBCL, refraktær sygdom
   • Mantelcellelymfom
   • Højgradigt B-celle lymfom
   • Kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom (CLL/SLL)

   • Hodgkin lymfom (HL).

     (6) ECOG-ydeevnestatus ≤2.

     (7) Forventet overlevelse på mindst 12 uger.

     (8) Tilstrækkelig venøs adgang (til enkelt opsamling) og ingen andre kontraindikationer for adskillelse af blodceller.

     (9) Laboratoriekrav ved screening uden hæmatologisk evaluering inden for 7 dage efter modtagelse af vækstfaktorer (langtidsvirkende granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF/PEG-CSF) kræver et 2-ugers interval):

   • Absolut neutrofiltal ≥1,0×10^9/L;
   • Hæmoglobin ≥60 g/L (uden transfusion af røde blodlegemer inden for 7 dage);
   • Blodplader ≥50×10^9/L (CLL indikation ubegrænset);
   • Serum total bilirubin ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN); eller ≤3× ULN hvis levervævsinvasion af tumor;
   • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5× ULN, AST/ALT ≤5× ULN hvis levervævsinvasion af tumor;

   • Kreatinin <1,5× ULN og estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥60 ml/minut.

     (10) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥45 %, ekkokardiogram (ECHO) viser ingen klinisk signifikant perikardiel effusion (eksklusive minimal eller fysiologisk effusion) og ingen klinisk signifikante fund på elektrokardiogram.

     (11) Baseline iltmætning >92 % uden supplerende ilt.

     (12) Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation, eller som er mindst 2 år efter overgangsalderen, anses ikke for at være i den fødedygtige alder).

Ekskluderingskriterier:

Her er oversættelsen af ​​eksklusionskriterierne for deltagere i en klinisk undersøgelse:

1. Beviser for lymfom i centralnervesystemet på hjerne-MR; aktivt primært centralnervesystem DLBCL, medmindre CNS-involvering er blevet effektivt behandlet (dvs. deltageren er asymptomatisk), og der har været et lokalt behandlingsinterval på >4 uger før indskrivning.
2. Aktive sygdomme i centralnervesystemet såsom epilepsi, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellare sygdomme eller andre autoimmune sygdomme med involvering af centralnervesystemet.
3. Anamnese med eller samtidige maligniteter andre end CD19+ maligniteter.
4. Klinisk signifikant hjertesygdom eller arytmier, der ikke kontrolleres af medicin.
5. Tilstedeværelse eller mistanke om ukontrollerede svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner, der kræver intravenøse antibiotika; simple urinvejsinfektioner og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt.
6. Hepatitis B (positivt hepatitis B overfladeantigen og hepatitis B DNA >1000 kopier/ml) og hepatitis C (positivt hepatitis C antistof).
7. Tilstedeværelse af indlagte katetre eller drænrør (f.eks. perkutan nefrostomislange, Foley-kateter, galdedræningsslange, pleura/peritoneal/pericardial kateter); specialiserede enheder til central veneadgang som Port-A-Cath® eller Hickman® katetre er tilladt.
8. Brug af følgende medicin før:

1) Ibrutinib inden for 1 dag før aferese. 2) Idelalisib (oral PI3Kδ-hæmmer) inden for 2 dage før aferese. 3) Korttidsvirkende målrettet terapi (såsom tyrosinkinasehæmmere) inden for 72 timer før aferese.

4) Venetoclax (BCL-2-hæmmer) inden for 4 dage før aferese. 5) Langtidsvirkende vækstfaktorer (såsom pegfilgrastim) inden for 14 dage før aferese, eller korttidsvirkende vækstfaktorer eller mobiliserende midler (såsom granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF)/filgrastim) inden for 5 dage før aferese.

6) Farmakologiske doser af kortikosteroidbehandling (>5 mg/dag prednison eller tilsvarende) og andre immunsuppressive lægemidler inden for 7 dage før indskrivning.

7) Strålebehandling inden for 14 dage før tilmelding. 8) Systemiske cytotoksiske lægemidler inden for 14 dage før optagelse, inklusive daglig eller ugentlig lavdosis vedligeholdelseskemoterapi (f.eks. cyclophosphamid, fludarabin, bendamustin, chlorambucil, methotrexat, vinblastin).

Hvis der gives brobehandling efter aferese, skal der være mindst 7 dages interval mellem brobehandling og CAR-T-celleinfusion.

9) Anti-PD1- eller anti-PDL1-behandling inden for 4 uger før indskrivning. 10) Vaccination senest 4 uger før tilmelding. 11) Donorlymfocytinfusion (DLI) inden for 4 uger før tilmelding. 12) Immunstimulerende eller immunsuppressiv terapi inden for 3 måneder før optagelse (såsom interferon-α, interferon-β, IL-2, lenalidomid, efalizumab, alemtuzumab, cyclosporin eller methotrexat).

(9) Aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) ved brug af CIBMTR akut GVHD-graderingssystem ≥ grad 2 eller kræver systemiske steroider større end fysiologiske doser.

(10) Anamnese inden for de sidste 2 år med autoimmune sygdomme, der forårsager endeorganskade eller kræver systemiske immunsuppressive/sygdomsmodificerende midler, såsom Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus.

(11) Anamnese inden for de seneste 12 måneder med myokardieinfarkt, kardiale karprocedurer eller stentimplantation, ustabil angina eller andre klinisk signifikante hjertesygdomme.

(12) Anamnese med genetiske syndromer med knoglemarvssvigt, såsom Fanconi anæmi, Costello syndrom, Shwachman-Diamond syndrom.

(13) Symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli, der kræver systemisk antikoagulationsbehandling inden for 6 måneder før optagelse. Emner, der kræver profylaktisk antikoagulering, er tilladt.

(14) Anamnese med samtidige eller tidligere maligniteter (eksklusive basalcellecarcinom i huden, in situ carcinom i bryst/livmoderhalsen og andre maligniteter, der effektivt kontrolleres uden behandling inden for de seneste fem år).

(15) Brug af andre forsøgslægemidler inden for 30 dage før screening.

(16) Gravide eller ammende kvinder i den fødedygtige alder. Kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation, eller som er mindst 2 år efter overgangsalderen, anses ikke for at være i den fødedygtige alder.

(17) Deltagere, der ikke er villige til at bruge prævention, fra de har accepteret behandling, indtil de er afsluttet med lymfocytdepleteringskemoterapi eller CAR-T-celleinfusion inden for 12 måneder (alt efter hvad der er længst).

(18) Eventuelle medicinske aktiviteter, der potentielt kan interferere med sikkerheds- eller effektivitetsevalueringen af ​​undersøgelsesbehandlingen.

(19) Ifølge investigatorens vurdering vil deltagere, som sandsynligvis ikke vil gennemføre alle undersøgelsesbesøg eller procedurer, der kræves af protokollen (inklusive opfølgninger), eller overholde kravene for at deltage i undersøgelsen.