Um estudo clínico exploratório que avalia a segurança e eficácia da infusão intravenosa de células anti-CD20/CD30-CAR-T em pacientes com linfoma recidivante/refratário.

Critério de inclusão:

(1) Participação voluntária no estudo clínico; compreensão completa do próprio ou responsável legalmente autorizado, informado do estudo e assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE); disposto e capaz de cumprir todos os procedimentos do ensaio.

(2) Idade entre 18 e 70 anos.

(3) Pacientes refratários ou recidivados após tratamentos padrão atuais (incluindo transplante alogênico ou autólogo de células-tronco hematopoiéticas) e inadequados para outras opções de tratamento, como segundo transplante de células-tronco hematopoiéticas. Linfoma refratário/recidivante é definido como:

1. Nenhuma resposta à terapia de primeira linha (doença refratária primária, excluindo indivíduos intolerantes à terapia de primeira linha):

   - Avaliação da progressão da doença (DP) após tratamento de primeira linha

   • Melhor resposta de doença estável (DS) após pelo menos 4 ciclos de tratamento de primeira linha (por exemplo, 4 ciclos de RCHOP), com duração de manutenção de DS não superior a 6 meses após a última dose.

2. Nenhuma resposta às terapias de segunda linha ou subsequentes:

   • DP como melhor resposta ao regime de tratamento mais recente
   • Melhor resposta do DS após pelo menos 2 ciclos de tratamento de última linha, com duração de manutenção do DS não superior a 6 meses após a última dose.

3. Pós-transplante autólogo de células-tronco refratário (ASCT):

   • Progressão da doença ou recidiva ≤12 meses após TACT (indivíduos com recidiva devem ter recidiva comprovada por biópsia)
   • Se a terapia de resgate for realizada pós-TACT, os indivíduos não devem ter tido resposta ou recidiva após o tratamento de última linha.

   • Doença recidivante ou refratária após duas ou mais linhas de terapia sistêmica.

     (4) Pacientes com linfoma com antígenos alvo que atendem aos seguintes critérios:

   • Linfomas CD20/CD30 duplo-positivos
   • Recaída após terapia com células anti-CD19-CAR-T e linfomas positivos para CD20
   • Nunca recebeu terapia com células anti-CD19-CAR-T, linfomas positivos para CD20

   • Linfoma de Hodgkin CD30 positivo.

     (5) Subtipos de linfoma incluídos:

   • DLBCL-NOS (Linfoma Difuso de Grandes Células B, não especificado de outra forma)
   • Linfoma primário de grandes células B do mediastino (PMBCL)
   • Linfoma folicular transformado (TFL), previamente tratado com quimioterapia para linfoma folicular, posteriormente transformado em DLBCL, doença refratária
   • Linfoma de células do manto
   • Linfoma de células B de alto grau
   • Leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (LLC/SLL)

   • Linfoma de Hodgkin (LH).

     (6) Status de desempenho ECOG ≤2.

     (7) Sobrevida esperada de pelo menos 12 semanas.

     (8) Acesso venoso adequado (para coleta única) e sem outras contraindicações para separação de células sanguíneas.

     (9) Requisitos laboratoriais na triagem, sem avaliação hematológica dentro de 7 dias após o recebimento dos fatores de crescimento (o fator estimulador de colônias de granulócitos de ação prolongada (G-CSF/PEG-CSF) requer um intervalo de 2 semanas):

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0×10^9/L;
   • Hemoglobina ≥60 g/L (sem transfusão de hemácias em até 7 dias);
   • Plaquetas ≥50×10^9/L (indicação de LLC irrestrita);
   • Bilirrubina total sérica ≤1,5× limite superior do normal (LSN); ou ≤3× LSN se invasão do tecido hepático por tumor;
   • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5× ULN, AST/ALT ≤5× ULN se invasão do tecido hepático por tumor;

   • Creatinina <1,5× LSN e taxa de filtração glomerular estimada ≥60 mL/minuto.

     (10) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥45%, ecocardiograma (ECO) sem derrame pericárdico clinicamente significativo (excluindo derrames mínimos ou fisiológicos) e sem achados clinicamente significativos no eletrocardiograma.

     (11) Saturação basal de oxigênio >92% sem oxigênio suplementar.

     (12) Mulheres com potencial para engravidar devem apresentar resultado negativo no teste de gravidez no soro ou na urina (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão pelo menos 2 anos na pós-menopausa não são consideradas com potencial para engravidar).

Critério de exclusão:

Aqui está a tradução dos critérios de exclusão para participantes de um estudo clínico:

1. Evidência de linfoma do sistema nervoso central na ressonância magnética cerebral; DLBCL primário ativo do sistema nervoso central, a menos que o envolvimento do SNC tenha sido efetivamente tratado (ou seja, o participante é assintomático) e houve um intervalo de tratamento local de> 4 semanas antes da inscrição.
2. Doenças ativas do sistema nervoso central, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doenças cerebelares ou quaisquer doenças autoimunes com envolvimento do sistema nervoso central.
3. História de malignidades concomitantes que não sejam malignidades CD19+.
4. Doença cardíaca clinicamente significativa ou arritmias não controladas por medicamentos.
5. Presença ou suspeita de infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras infecções não controladas que requeiram antibióticos intravenosos; infecções simples do trato urinário e faringite bacteriana não complicada são permitidas.
6. Hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B positivo e DNA da hepatite B >1000 cópias/mL) e hepatite C (anticorpo da hepatite C positivo).
7. Presença de quaisquer cateteres ou tubos de drenagem (por exemplo, tubo de nefrostomia percutânea, cateter de Foley, tubo de drenagem biliar, cateter pleural/peritoneal/pericárdico); dispositivos especializados de acesso venoso central, como cateteres Port-A-Cath® ou Hickman®, são permitidos.
8. Uso dos seguintes medicamentos antes de:

1) Ibrutinibe 1 dia antes da aférese. 2) Idelalisibe (inibidor oral de PI3Kδ) 2 dias antes da aférese. 3) Terapia direcionada de curta ação (como inibidores de tirosina quinase) nas 72 horas anteriores à aférese.

4) Venetoclax (inibidor de BCL-2) 4 dias antes da aférese. 5) Fatores de crescimento de ação prolongada (como pegfilgrastim) dentro de 14 dias antes da aférese, ou fatores de crescimento de ação curta ou agentes mobilizadores (como fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF)/filgrastim) dentro de 5 dias antes da aférese.

6) Doses farmacológicas de corticoterapia (>5 mg/dia de prednisona ou equivalente) e outros medicamentos imunossupressores nos 7 dias anteriores à inscrição.

7) Radioterapia até 14 dias antes da inscrição. 8) Medicamentos citotóxicos sistêmicos dentro de 14 dias antes da inscrição, incluindo quimioterapia de manutenção em baixas doses diária ou semanal (por exemplo, ciclofosfamida, fludarabina, bendamustina, clorambucil, metotrexato, vinblastina).

Se a terapia de ponte for administrada após a aférese, deve haver um intervalo de pelo menos 7 dias entre a terapia de ponte e a infusão de células CAR-T.

9) Terapia anti-PD1 ou anti-PDL1 nas 4 semanas anteriores à inscrição. 10) Vacinação 4 semanas antes da inscrição. 11) Infusão de linfócitos do doador (DLI) dentro de 4 semanas antes da inscrição. 12) Terapia imunoestimulatória ou imunossupressora nos 3 meses anteriores à inscrição (como interferon-α, interferon-β, IL-2, lenalidomida, efalizumabe, alemtuzumabe, ciclosporina ou metotrexato).

(9) Doença ativa do enxerto contra hospedeiro (DECH) usando o sistema de classificação de DECH aguda CIBMTR ≥ grau 2 ou requerendo esteróides sistêmicos maiores que doses fisiológicas.

(10) História nos últimos 2 anos de doenças autoimunes que causaram danos a órgãos-alvo ou que exigiram agentes imunossupressores/modificadores da doença sistêmica, como doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico.

(11) História nos últimos 12 meses de infarto do miocárdio, procedimentos vasculares cardíacos ou implantação de stent, angina instável ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas.

(12) História de síndromes genéticas com insuficiência medular, como anemia de Fanconi, síndrome de Costello, síndrome de Shwachman-Diamond.

(13) Trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar que requer terapia de anticoagulação sistêmica nos 6 meses anteriores à inscrição. Indivíduos que requerem anticoagulação profilática são permitidos.

(14) História de malignidades concomitantes ou anteriores (excluindo carcinoma basocelular da pele, carcinoma in situ da mama/colo do útero e outras malignidades efetivamente controladas sem tratamento nos últimos cinco anos).

(15) Uso de outros medicamentos experimentais nos 30 dias anteriores à triagem.

(16) Mulheres grávidas ou lactantes com potencial para engravidar. Mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão há pelo menos 2 anos na pós-menopausa não são consideradas com potencial para engravidar.

(17) Participantes que não desejam usar contraceptivos desde a concordância com o tratamento até a conclusão da quimioterapia de depleção de linfócitos ou infusão de células CAR-T dentro de 12 meses (o que for mais longo).

(18) Quaisquer atividades médicas que possam potencialmente interferir na avaliação de segurança ou eficácia do tratamento do estudo.

(19) De acordo com o julgamento do investigador, os participantes que provavelmente não completarão todas as visitas do estudo ou procedimentos exigidos pelo protocolo (incluindo acompanhamentos) ou cumprirão os requisitos de participação no estudo.