Eksploracyjne badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność dożylnego wlewu komórek T anty-CD20/CD30-CAR-T u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem.

Kryteria przyjęcia:

(1) Dobrowolny udział w badaniu klinicznym; pełne zrozumienie przez siebie lub upoważnionego prawnie opiekuna, poinformowanego o badaniu i podpisanie Formularza Świadomej Zgody (ICF); chętnych i zdolnych do przestrzegania wszystkich procedur próbnych.

(2) Wiek od 18 do 70 lat.

(3) Pacjenci oporni na leczenie lub z nawrotem choroby po obecnym standardowym leczeniu (w tym allogenicznym lub autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych) i niekwalifikujący się do innych opcji leczenia, takich jak drugi przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych. Chłoniaka opornego na leczenie/nawrotu definiuje się jako:

1. Brak odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu (choroba pierwotna oporna na leczenie, z wyłączeniem pacjentów nietolerujących leczenia pierwszego rzutu):

   - Ocena progresji choroby (PD) po leczeniu pierwszego rzutu

   • Najlepsza odpowiedź w postaci stabilnej choroby (SD) po co najmniej 4 cyklach leczenia pierwszego rzutu (np. 4 cyklach RCHOP), przy czym czas utrzymywania się SD nie przekracza 6 miesięcy od ostatniej dawki.

2. Brak odpowiedzi na terapie drugiej linii lub kolejne:

   • PD jako najlepsza odpowiedź na najnowszy schemat leczenia
   • Najlepsza odpowiedź SD po co najmniej 2 cyklach leczenia ostatniej linii, przy czym czas utrzymywania SD nie przekracza 6 miesięcy od ostatniej dawki.

3. Oporny na leczenie po autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT):

   • Progresja lub nawrót choroby ≤12 miesięcy po ASCT (osoby z nawrotem choroby muszą mieć nawrót potwierdzony biopsją)
   • Jeżeli po ASCT przeprowadza się terapię ratunkową, po leczeniu ostatniego rzutu u pacjentów nie może wystąpić żadna odpowiedź lub nawrót choroby.

   • Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po dwóch lub więcej liniach leczenia ogólnoustrojowego.

     (4) Pacjenci z chłoniakiem z antygenami docelowymi spełniającymi następujące kryteria:

   • Chłoniaki podwójnie dodatnie CD20/CD30
   • Nawrót po terapii komórkami anty-CD19-CAR-T i chłoniakach CD20-dodatnich
   • Nigdy nie otrzymywałem terapii komórkami anty-CD19-CAR-T, chłoniaki CD20-dodatnie

   • Chłoniak Hodgkina CD30-dodatni.

     (5) Uwzględnione podtypy chłoniaka:

   • DLBCL-NOS (chłoniak rozlany z dużych komórek B, nieokreślony inaczej)
   • Pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL)
   • Transformowany chłoniak grudkowy (TFL), wcześniej leczony chemioterapią chłoniaka grudkowego, następnie przekształcony w DLBCL, choroba oporna
   • Chłoniak z komórek płaszcza
   • Chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości
   • Przewlekła białaczka limfatyczna/chłoniak z małych limfocytów (CLL/SLL)

   • Chłoniak Hodgkina (HL).

     (6) Stan sprawności ECOG ≤2.

     (7) Oczekiwane przeżycie co najmniej 12 tygodni.

     (8) Odpowiedni dostęp żylny (do jednorazowego pobrania) i brak innych przeciwwskazań do separacji krwinek.

     (9) Wymagania laboratoryjne podczas badania przesiewowego, bez oceny hematologicznej w ciągu 7 dni od otrzymania czynników wzrostu (długo działający czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF/PEG-CSF) wymaga 2-tygodniowej przerwy):

   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0×10^9/l;
   • Hemoglobina ≥60 g/L (bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 7 dni);
   • Płytki krwi ≥50×10^9/l (wskazanie CLL nieograniczone);
   • Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5× górna granica normy (GGN); lub ≤3× GGN, jeśli nowotwór nacieka tkankę wątroby;
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5× GGN, AST/ALT ≤5× GGN w przypadku naciekania tkanki wątroby przez nowotwór;

   • Kreatynina <1,5× GGN i szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥60 ml/min.

     (10) Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥45%, echokardiogram (ECHO) nie wykazujący klinicznie istotnego wysięku w osierdziu (z wyłączeniem wysięków minimalnych lub fizjologicznych) ani żadnych klinicznie istotnych zmian w elektrokardiogramie.

     (11) Wyjściowe nasycenie tlenem > 92% bez dodatkowego tlenu.

     (12) Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które są co najmniej 2 lata po menopauzie, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę).

Kryteria wyłączenia:

Oto tłumaczenie kryteriów wykluczenia uczestników badania klinicznego:

1. Dowody na chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego w MRI mózgu; aktywny pierwotny ośrodkowy układ nerwowy DLBCL, chyba że zajęcie OUN zostało skutecznie wyleczone (tj. uczestnik nie ma objawów), a przed włączeniem do badania nastąpiła przerwa w leczeniu miejscowym wynosząca > 4 tygodnie.
2. Aktywne choroby ośrodkowego układu nerwowego, takie jak padaczka, niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroby móżdżku lub wszelkie choroby autoimmunologiczne z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego.
3. Choroby nowotworowe inne niż nowotwory CD19+ w wywiadzie lub współistniejące.
4. Klinicznie istotna choroba serca lub zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami.
5. Obecność lub podejrzenie niekontrolowanej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej wymagającej dożylnego podania antybiotyków; Dopuszczalne są proste infekcje dróg moczowych i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła.
6. Wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > 1000 kopii/ml) i wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C).
7. Obecność jakichkolwiek cewników na stałe lub rurek drenażowych (np. rurki przezskórnej nefrostomii, cewnika Foleya, rurki drenażowej żółci, cewnika opłucnowego/otrzewnowego/osierdziowego); dozwolone są specjalistyczne urządzenia do centralnego dostępu żylnego, takie jak cewniki Port-A-Cath® lub Hickman®.
8. Stosowanie następujących leków przed:

1) Ibrutynib w ciągu 1 dnia przed aferezą. 2) Idelalizyb (doustny inhibitor PI3Kδ) w ciągu 2 dni przed aferezą. 3) Krótko działająca terapia celowana (np. inhibitory kinazy tyrozynowej) w ciągu 72 godzin przed aferezą.

4) Wenetoklaks (inhibitor BCL-2) w ciągu 4 dni przed aferezą. 5) Długo działające czynniki wzrostu (takie jak pegfilgrastym) w ciągu 14 dni przed aferezą lub krótko działające czynniki wzrostu lub środki mobilizujące (takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF)/filgrastym) w ciągu 5 dni przed aferezą.

6) Farmakologiczne dawki kortykosteroidów (>5 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) i innych leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.

7) Radioterapia w terminie 14 dni przed rejestracją. 8) Leki cytotoksyczne o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, w tym codzienna lub cotygodniowa chemioterapia podtrzymująca w małych dawkach (np. cyklofosfamid, fludarabina, bendamustyna, chlorambucyl, metotreksat, winblastyna).

Jeżeli terapię pomostową stosuje się po aferezie, pomiędzy terapią pomostową a infuzją komórek CAR-T musi upłynąć co najmniej 7 dni.

9) Terapia anty-PD1 lub anty-PDL1 w ciągu 4 tygodni przed rejestracją. 10) Szczepienie w ciągu 4 tygodni przed zapisem. 11) Infuzja limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją. 12) Terapia immunostymulująca lub immunosupresyjna w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem (taka jak interferon-α, interferon-β, IL-2, lenalidomid, efalizumab, alemtuzumab, cyklosporyna lub metotreksat).

(9) Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) przy użyciu systemu ostrej oceny GVHD ≥ 2. stopnia CIBMTR lub wymagająca ogólnoustrojowego stosowania steroidów w dawkach większych niż fizjologiczne.

(10) Choroby autoimmunologiczne powodujące uszkodzenie narządów końcowych lub wymagające ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych/modyfikujących przebieg choroby w ciągu ostatnich 2 lat, takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy.

(11) Historia zawału mięśnia sercowego, zabiegów naczyniowych serca lub wszczepienia stentu, niestabilnej dławicy piersiowej lub innych istotnych klinicznie chorób serca w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

(12) Historia zespołów genetycznych przebiegających z niewydolnością szpiku kostnego, takich jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Costello, zespół Shwachmana-Diamonda.

(13) Objawowa zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Dopuszczalne są osoby wymagające profilaktycznego leczenia przeciwzakrzepowego.

(14) Choroby nowotworowe współistniejące lub występujące w przeszłości (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka piersi/szyjki macicy in situ i innych nowotworów skutecznie kontrolowanych bez leczenia w ciągu ostatnich pięciu lat).

(15) Stosowanie innych badanych produktów leczniczych w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.

(16) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią w wieku rozrodczym. Kobiet, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub są co najmniej 2 lata po menopauzie, nie uważa się za kobiety zdolne do zajścia w ciążę.

(17) Uczestnicy, którzy nie chcą stosować antykoncepcji od chwili wyrażenia zgody na leczenie do zakończenia chemioterapii mającej na celu zmniejszenie liczby limfocytów lub wlewu komórek CAR-T w ciągu 12 miesięcy (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).

(18) Wszelkie działania medyczne, które mogą potencjalnie zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia.

(19) Według oceny badacza uczestnicy, którzy prawdopodobnie nie ukończą wszystkich wizyt badawczych lub procedur wymaganych protokołem (w tym wizyt kontrolnych) lub spełnią wymogi udziału w badaniu.