En explorativ klinisk studie som utvärderar säkerheten och effekten av intravenös anti-CD20/CD30-CAR-T cellinfusion hos patienter med återfall/refraktär lymfom.

Inklusionskriterier:

(1) Frivilligt deltagande i den kliniska studien; fullständig förståelse av egen eller lagligt auktoriserad vårdnadshavare, informerad om studien och undertecknande av Informed Consent Form (ICF); villig och kapabel att följa alla prövningsförfaranden.

(2) Ålder mellan 18 och 70 år.

(3) Patienter som är refraktära eller återfaller efter nuvarande standardbehandlingar (inklusive allogen eller autolog hematopoetisk stamcellstransplantation), och olämpliga för andra behandlingsalternativ såsom andra hematopoetiska stamcellstransplantation. Refraktärt/återfallande lymfom definieras som:

1. Inget svar på första linjens behandling (primär refraktär sjukdom, exklusive patienter som inte tål första linjens behandling):

   - Progression of Disease (PD) bedömning efter förstahandsbehandling

   • Bästa respons av stabil sjukdom (SD) efter minst 4 cykler av förstahandsbehandling (t.ex. 4 cykler av RCHOP), med SD-underhållsvaraktighet som inte överstiger 6 månader efter den sista dosen.

2. Inget svar på andra linjens eller efterföljande behandlingar:

   • PD som bästa svar på den senaste behandlingsregimen
   • Bästa svar av SD efter minst 2 cykler av sista linjens behandling, med SD underhållsvaraktighet som inte överstiger 6 månader efter den sista dosen.

3. Refraktär post autolog stamcellstransplantation (ASCT):

   • Sjukdomsprogression eller återfall ≤12 månader efter ASCT (återfallande försökspersoner måste ha biopsibevisat återfall)
   • Om räddningsterapi utförs efter ASCT måste försökspersonerna inte ha fått något svar eller återfall efter sista linjens behandling.

   • Återfall eller refraktär sjukdom efter två eller flera rader av systemisk terapi.

     (4) Lymfompatienter med målantigener som uppfyller följande kriterier:

   • CD20/CD30 dubbelpositiva lymfom
   • Återfall efter anti-CD19-CAR-T-cellterapi och CD20-positiva lymfom
   • Fick aldrig anti-CD19-CAR-T cellterapi, CD20-positiva lymfom

   • CD30-positivt Hodgkin-lymfom.

     (5) Inkluderade lymfomsubtyper:

   • DLBCL-NOS (diffust stort B-cellslymfom, ej specificerat på annat sätt)
   • Primärt mediastinalt stort B-cellslymfom (PMBCL)
   • Transformerat follikulärt lymfom (TFL), som tidigare behandlats med follikulärt lymfom kemoterapi, transformerades sedan till DLBCL, refraktär sjukdom
   • Mantelcellslymfom
   • Höggradigt B-cellslymfom
   • Kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatiska lymfom (KLL/SLL)

   • Hodgkins lymfom (HL).

     (6) ECOG-prestandastatus ≤2.

     (7) Förväntad överlevnad på minst 12 veckor.

     (8) Adekvat venös tillgång (för enstaka samling), och inga andra kontraindikationer för separering av blodceller.

     (9) Laboratoriekrav vid screening, utan hematologisk utvärdering inom 7 dagar efter mottagande av tillväxtfaktorer (långverkande granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF/PEG-CSF) kräver ett 2-veckorsintervall):

   • Absolut neutrofilantal ≥1,0×10^9/L;
   • Hemoglobin ≥60 g/L (utan transfusion av röda blodkroppar inom 7 dagar);
   • Blodplättar ≥50×10^9/L (KLL-indikation obegränsad);
   • Totalt serumbilirubin ≤1,5× övre normalgräns (ULN); eller ≤3× ULN om levervävnadsinvasion av tumör;
   • Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5× ULN, AST/ALT ≤5× ULN om levervävnadsinvasion av tumör;

   • Kreatinin <1,5× ULN och uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥60 mL/minut.

     (10) Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥45 %, ekokardiogram (ECHO) visar ingen kliniskt signifikant perikardiell utgjutning (exklusive minimal eller fysiologisk utgjutning), och inga kliniskt signifikanta fynd på elektrokardiogram.

     (11) Baslinje syremättnad >92 % utan extra syre.

     (12) Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt resultat på serum- eller uringraviditetstest (kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller som är minst 2 år efter klimakteriet anses inte vara fertila).

Exklusions kriterier:

Här är översättningen av uteslutningskriterierna för deltagare i en klinisk studie:

1. Bevis på lymfom i centrala nervsystemet på hjärn-MRI; aktivt primärt DLBCL i centrala nervsystemet, såvida inte CNS-engagemang har behandlats effektivt (dvs. deltagaren är asymtomatisk) och det har förekommit ett lokalt behandlingsintervall på >4 veckor före inskrivningen.
2. Aktiva sjukdomar i centrala nervsystemet såsom epilepsi, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellära sjukdomar eller andra autoimmuna sjukdomar med inblandning i centrala nervsystemet.
3. Historik av eller samtidiga maligniteter andra än CD19+ maligniteter.
4. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller arytmier som inte kontrolleras av medicin.
5. Närvaro eller misstanke om okontrollerade svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner som kräver intravenös antibiotika; enkla urinvägsinfektioner och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåtna.
6. Hepatit B (positivt hepatit B ytantigen och hepatit B DNA >1000 kopior/ml) och hepatit C (positiv hepatit C antikropp).
7. Närvaro av några kvarvarande katetrar eller dräneringsrör (t.ex. perkutan nefrostomislang, Foley-kateter, galldräneringsslang, pleural/peritoneal/perikardiell kateter); specialiserade enheter för central venåtkomst som Port-A-Cath® eller Hickman® katetrar är tillåtna.
8. Användning av följande mediciner före:

1) Ibrutinib inom 1 dag före aferes. 2) Idelalisib (oral PI3Kδ-hämmare) inom 2 dagar före aferes. 3) Kortverkande riktad terapi (såsom tyrosinkinashämmare) inom 72 timmar före aferes.

4) Venetoclax (BCL-2-hämmare) inom 4 dagar före aferes. 5) Långverkande tillväxtfaktorer (såsom pegfilgrastim) inom 14 dagar före aferes, eller kortverkande tillväxtfaktorer eller mobiliserande medel (såsom granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF)/filgrastim) inom 5 dagar före aferes.

6) Farmakologiska doser av kortikosteroidbehandling (>5 mg/dag prednison eller motsvarande) och andra immunsuppressiva läkemedel inom 7 dagar före inskrivning.

7) Strålbehandling inom 14 dagar före inskrivning. 8) Systemiska cellgifter inom 14 dagar före inskrivning, inklusive daglig eller veckovis lågdos underhållskemoterapi (t.ex. cyklofosfamid, fludarabin, bendamustin, klorambucil, metotrexat, vinblastin).

Om bryggbehandling administreras efter aferes måste det finnas minst ett 7-dagarsintervall mellan bryggbehandling och CAR-T-cellinfusion.

9) Anti-PD1- eller anti-PDL1-behandling inom 4 veckor före inskrivning. 10) Vaccination inom 4 veckor före anmälan. 11) Donatorlymfocytinfusion (DLI) inom 4 veckor före inskrivning. 12) Immunstimulerande eller immunsuppressiv terapi inom 3 månader före inskrivning (såsom interferon-α, interferon-β, IL-2, lenalidomid, efalizumab, alemtuzumab, ciklosporin eller metotrexat).

(9) Aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD) med CIBMTRs akuta GVHD-graderingssystem ≥ grad 2 eller kräver systemiska steroider högre än fysiologiska doser.

(10) Historik under de senaste 2 åren av autoimmuna sjukdomar som orsakat skador på slutorganen eller som kräver systemiska immunsuppressiva/sjukdomsmodifierande medel, såsom Crohns sjukdom, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus.

(11) Historik under de senaste 12 månaderna av hjärtinfarkt, hjärtkärloperationer eller stentimplantation, instabil angina eller andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar.

(12) Historik med genetiska syndrom med benmärgssvikt, såsom Fanconi-anemi, Costellos syndrom, Shwachman-Diamonds syndrom.

(13) Symtomatisk djup ventrombos eller lungemboli som kräver systemisk antikoagulationsbehandling inom 6 månader före inskrivning. Ämnen som kräver profylaktisk antikoagulering är tillåtna.

(14) Historik av samtidiga eller tidigare maligniteter (exklusive basalcellscancer i huden, in situ-karcinom i bröst/cervix och andra maligniteter som effektivt kontrollerats utan behandling under de senaste fem åren).

(15) Användning av andra prövningsläkemedel inom 30 dagar före screening.

(16) Gravida eller ammande kvinnor i fertil ålder. Kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller som är minst 2 år efter klimakteriet anses inte vara fertila.

(17) Deltagare som är ovilliga att använda preventivmedel från att de gått med på behandling tills de avslutats med lymfocytutarmningskemoterapi eller CAR-T-cellinfusion inom 12 månader (beroende på vilket som är längst).

(18) Alla medicinska aktiviteter som potentiellt skulle kunna störa utvärderingen av säkerhet eller effekt av studiebehandlingen.

(19) Enligt utredarens bedömning, deltagare som sannolikt inte kommer att genomföra alla studiebesök eller procedurer som krävs enligt protokollet (inklusive uppföljningar), eller uppfylla kraven för att delta i studien.