Een verkennend klinisch onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van intraveneuze anti-CD20/CD30-CAR-T-celinfusie bij recidiverende/refractaire lymfoompatiënten.

Inclusiecriteria:

(1) Vrijwillige deelname aan de klinische studie; volledig begrip door de eigen of wettelijk geautoriseerde voogd, op de hoogte gebracht van het onderzoek, en ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF); bereid en in staat zijn om aan alle procesprocedures te voldoen.

(2) Leeftijd tussen 18 en 70 jaar.

(3) Patiënten die ongevoelig zijn of een recidief hebben na de huidige standaardbehandelingen (waaronder allogene of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie) en ongeschikt zijn voor andere behandelingsopties zoals een tweede hematopoëtische stamceltransplantatie. Refractair/recidief lymfoom wordt gedefinieerd als:

1. Geen respons op eerstelijnstherapie (primaire refractaire ziekte, met uitzondering van personen die intolerant zijn voor eerstelijnstherapie):

   - Beoordeling van de progressie van de ziekte (PD) na eerstelijnsbehandeling

   • Beste respons van stabiele ziekte (SD) na ten minste 4 cycli eerstelijnsbehandeling (bijv. 4 cycli RCHOP), waarbij de SD-onderhoudsduur niet langer is dan 6 maanden na de laatste dosis.

2. Geen reactie op tweedelijns- of daaropvolgende therapieën:

   • PD als beste reactie op het meest recente behandelregime
   • De beste respons op SD na ten minste 2 cycli van laatstelijnsbehandeling, waarbij de SD-onderhoudsduur niet langer is dan 6 maanden na de laatste dosis.

3. Refractaire post-autologe stamceltransplantatie (ASCT):

   • Ziekteprogressie of terugval ≤12 maanden na ASCT (recidiefpatiënten moeten een door biopsie bewezen terugval hebben)
   • Als er na ASCT salvagetherapie wordt uitgevoerd, mogen de proefpersonen geen respons of terugval hebben gehad na de laatstelijnsbehandeling.

   • Recidiverende of refractaire ziekte na twee of meer lijnen systemische therapie.

     (4) Lymfoompatiënten met doelantigenen die aan de volgende criteria voldoen:

   • CD20/CD30 dubbelpositieve lymfomen
   • Terugval na anti-CD19-CAR-T-celtherapie en CD20-positieve lymfomen
   • Nooit anti-CD19-CAR-T-celtherapie ontvangen, CD20-positieve lymfomen

   • CD30-positief Hodgkin-lymfoom.

     (5) Opgenomen lymfoomsubtypen:

   • DLBCL-NOS (diffuus grootcellig B-cellymfoom, niet anders gespecificeerd)
   • Primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom (PMBCL)
   • Getransformeerd folliculair lymfoom (TFL), eerder behandeld met chemotherapie voor folliculair lymfoom, vervolgens getransformeerd in DLBCL, refractaire ziekte
   • Mantelcellymfoom
   • Hooggradig B-cellymfoom
   • Chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom (CLL/SLL)

   • Hodgkin-lymfoom (HL).

     (6) ECOG-prestatiestatus ≤2.

     (7) Verwachte overleving van minimaal 12 weken.

     (8) Voldoende veneuze toegang (voor eenmalige afname) en geen andere contra-indicaties voor het scheiden van bloedcellen.

     (9) Laboratoriumvereisten bij screening, zonder hematologische evaluatie binnen 7 dagen na ontvangst van groeifactoren (langwerkende granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF/PEG-CSF) vereist een interval van 2 weken):

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0×10^9/L;
   • Hemoglobine ≥60 g/l (zonder transfusie van rode bloedcellen binnen 7 dagen);
   • Bloedplaatjes ≥50×10^9/l (CLL-indicatie onbeperkt);
   • Totaal serumbilirubine ≤1,5× bovengrens van normaal (ULN); of ≤3× ULN bij invasie van leverweefsel door tumor;
   • Aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5× ULN, ASAT/ALAT ≤5× ULN bij invasie van leverweefsel door tumor;

   • Creatinine <1,5× ULN en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥60 ml/minuut.

     (10) Ejectiefractie van het linkerventrikel ≥45%, echocardiogram (ECHO) toont geen klinisch significante pericardiale effusie (met uitzondering van minimale of fysiologische effusies) en geen klinisch significante bevindingen op het elektrocardiogram.

     (11) Basislijnzuurstofverzadiging >92% zonder aanvullende zuurstof.

     (12) Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatief resultaat van een serum- of urinezwangerschapstest hebben (vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die minstens twee jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden).

Uitsluitingscriteria:

Hier is de vertaling van de uitsluitingscriteria voor deelnemers aan een klinische studie:

1. Bewijs van lymfoom van het centrale zenuwstelsel op MRI van de hersenen; actieve DLBCL van het primaire centrale zenuwstelsel, tenzij betrokkenheid van het CZS effectief is behandeld (d.w.z. de deelnemer is asymptomatisch) en er voorafgaand aan de inschrijving een lokaal behandelingsinterval van > 4 weken heeft plaatsgevonden.
2. Actieve ziekten van het centrale zenuwstelsel zoals epilepsie, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, ziekten van het cerebellum of andere auto-immuunziekten waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is.
3. Voorgeschiedenis van of gelijktijdige maligniteiten anders dan CD19+-maligniteiten.
4. Klinisch significante hartziekte of aritmieën die niet onder controle zijn door medicatie.
5. Aanwezigheid of vermoeden van ongecontroleerde schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn; eenvoudige urineweginfecties en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan.
6. Hepatitis B (positief hepatitis B-oppervlakteantigeen en hepatitis B-DNA >1000 kopieën/ml) en hepatitis C (positief hepatitis C-antilichaam).
7. Aanwezigheid van verblijfskatheters of drainagebuizen (bijv. percutane nefrostomiebuis, Foley-katheter, galafvoerbuis, pleurale/peritoneale/pericardiale katheter); gespecialiseerde hulpmiddelen voor centrale veneuze toegang, zoals Port-A-Cath®- of Hickman®-katheters, zijn toegestaan.
8. Gebruik van de volgende medicijnen voorafgaand aan:

1) Ibrutinib binnen 1 dag vóór aferese. 2) Idelalisib (orale PI3Kδ-remmer) binnen 2 dagen vóór aferese. 3) Kortwerkende gerichte therapie (zoals tyrosinekinaseremmers) binnen 72 uur vóór aferese.

4) Venetoclax (BCL-2-remmer) binnen 4 dagen vóór aferese. 5) Langwerkende groeifactoren (zoals pegfilgrastim) binnen 14 dagen vóór aferese, of kortwerkende groeifactoren of mobiliserende middelen (zoals granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF)/filgrastim) binnen 5 dagen vóór aferese.

6) Farmacologische doses corticosteroïden (>5 mg/dag prednison of equivalent) en andere immunosuppressiva binnen 7 dagen vóór inschrijving.

7) Radiotherapie binnen 14 dagen vóór inschrijving. 8) Systemische cytotoxische geneesmiddelen binnen 14 dagen vóór opname, inclusief dagelijkse of wekelijkse lage dosis onderhoudschemotherapie (bijv. cyclofosfamide, fludarabine, bendamustine, chloorambucil, methotrexaat, vinblastine).

Als er na de aferese een overbruggingstherapie wordt toegediend, moet er een interval van ten minste zeven dagen zitten tussen de overbruggingstherapie en de CAR-T-celinfusie.

9) Anti-PD1- of anti-PDL1-therapie binnen 4 weken vóór inschrijving. 10) Vaccinatie binnen 4 weken voor inschrijving. 11) Donorlymfocytinfusie (DLI) binnen 4 weken vóór inschrijving. 12) Immunostimulerende of immunosuppressieve therapie binnen 3 maanden vóór inschrijving (zoals interferon-α, interferon-β, IL-2, lenalidomide, efalizumab, alemtuzumab, cyclosporine of methotrexaat).

(9) Actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) waarbij gebruik wordt gemaakt van het CIBMTR-beoordelingssysteem voor acute GVHD ≥ graad 2 of waarvoor systemische steroïden nodig zijn die groter zijn dan fysiologische doses.

(10) Geschiedenis van auto-immuunziekten in de afgelopen twee jaar die eindorgaanschade veroorzaken of systemische immunosuppressieve/ziektemodificerende middelen vereisen, zoals de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis en systemische lupus erythematosus.

(11) Voorgeschiedenis van een hartinfarct, cardiale vasculaire procedures of stentimplantatie, instabiele angina pectoris of andere klinisch significante hartziekten in de afgelopen twaalf maanden.

(12) Geschiedenis van genetische syndromen met beenmergfalen, zoals Fanconi-anemie, Costello-syndroom, Shwachman-Diamond-syndroom.

(13) Symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie waarvoor systemische antistollingstherapie nodig is binnen 6 maanden vóór inschrijving. Patiënten die profylactische antistolling nodig hebben, zijn toegestaan.

(14) Geschiedenis van gelijktijdige of eerdere maligniteiten (met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom van de borst/cervix en andere maligniteiten die in de afgelopen vijf jaar effectief onder controle zijn gebracht zonder behandeling).

(15) Gebruik van andere geneesmiddelen voor onderzoek binnen 30 dagen vóór de screening.

(16) Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven en die zwanger kunnen worden. Vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die minstens twee jaar postmenopauzaal zijn, worden niet als vruchtbaar beschouwd.

(17) Deelnemers die geen anticonceptie willen gebruiken vanaf het moment dat zij instemmen met de behandeling tot aan de voltooiing van chemotherapie met lymfocytendepletie of CAR-T-celinfusie binnen 12 maanden (afhankelijk van wat langer is).

(18) Alle medische activiteiten die mogelijk de evaluatie van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling kunnen verstoren.

(19) Volgens het oordeel van de onderzoeker zijn dit deelnemers die waarschijnlijk niet alle studiebezoeken of -procedures zullen voltooien die door het protocol worden vereist (inclusief follow-ups), of die zullen voldoen aan de vereisten van deelname aan het onderzoek.