Tutkiva kliininen tutkimus, jossa arvioidaan suonensisäisen anti-CD20/CD30-CAR-T-soluinfuusion turvallisuutta ja tehoa uusiutuneilla/refraktorisilla lymfoomapotilailla.

Sisällyttämiskriteerit:

(1) Vapaaehtoinen osallistuminen kliiniseen tutkimukseen; Itsenäisen tai laillisesti valtuutetun huoltajan täydellinen ymmärtäminen, tutkimuksesta tietoinen ja tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittaminen; halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia koemenettelyjä.

(2) Ikä 18–70 vuotta.

(3) Potilaat, jotka ovat refraktaarisia tai uusiutuivat nykyisten standardihoitojen (mukaan lukien allogeeninen tai autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto) jälkeen ja jotka eivät sovellu muihin hoitovaihtoehtoihin, kuten toiseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon. Refraktorinen/relapsoitunut lymfooma määritellään seuraavasti:

1. Ei vastetta ensilinjan hoidolle (primaarinen refraktorinen sairaus, pois lukien henkilöt, jotka eivät siedä ensilinjan hoitoa):

   - Taudin etenemisen (PD) arviointi ensilinjan hoidon jälkeen

   • Paras stabiilin taudin (SD) vaste vähintään 4 ensilinjan hoitojakson jälkeen (esim. 4 RCHOP-sykliä), SD-ylläpitokesto ei ylitä 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.

2. Ei vastetta toisen linjan tai myöhemmille hoidoille:

   • PD on paras vaste viimeisimpään hoito-ohjelmaan
   • Paras SD-vaste vähintään 2 viimeisen hoitojakson jälkeen, ja SD-ylläpitoaika ei ylitä 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.

3. Refractory post autologinen kantasolusiirto (ASCT):

   • Sairauden eteneminen tai uusiutuminen ≤ 12 kuukautta ASCT:n jälkeen (relapsipotilailla on oltava biopsialla todistettu relapsi)
   • Jos pelastushoitoa suoritetaan ASCT:n jälkeen, koehenkilöillä ei täytynyt olla vastetta tai uusiutumista viimeisen hoidon jälkeen.

   • Relapsoitunut tai refraktorinen sairaus kahden tai useamman systeemisen hoitosarjan jälkeen.

     (4) Lymfoomapotilaat, joiden kohdeantigeenit täyttävät seuraavat kriteerit:

   • CD20/CD30 kaksoispositiiviset lymfoomat
   • Relapsi anti-CD19-CAR-T-soluhoidon ja CD20-positiivisten lymfoomien jälkeen
   • Ei koskaan saanut anti-CD19-CAR-T-soluhoitoa, CD20-positiiviset lymfoomit

   • CD30-positiivinen Hodgkin-lymfooma.

     (5) Mukana olevat lymfooman alatyypit:

   • DLBCL-NOS (diffuusi suuri B-solulymfooma, ei toisin määritelty)
   • Primaarinen mediastinaalinen suuri B-solulymfooma (PMBCL)
   • Transformoitunut follikulaarinen lymfooma (TFL), jota on aiemmin hoidettu follikulaarisen lymfooman kemoterapialla, muuttui myöhemmin DLBCL:ksi, refraktaariseksi sairaudeksi
   • Vaippasolulymfooma
   • Korkea-asteen B-solulymfooma
   • Krooninen lymfaattinen leukemia/pieni lymfosyyttinen lymfooma (CLL/SLL)

   • Hodgkin-lymfooma (HL).

     (6) ECOG-suorituskykytila ​​≤2.

     (7) Odotettu elinikä vähintään 12 viikkoa.

     (8) Riittävä laskimopääsy (kertakeräystä varten), eikä muita vasta-aiheita verisolujen erottamiselle.

     (9) Laboratoriovaatimukset seulonnassa ilman hematologista arviointia 7 päivän kuluessa kasvutekijöiden saamisesta (pitkävaikutteinen granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF/PEG-CSF) vaatii 2 viikon välein):

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​× 10^9/l;
   • Hemoglobiini ≥60 g/l (ilman punasolusiirtoa 7 päivän sisällä);
   • Verihiutaleet ≥50 × 10^9/l (CLL-indikaatio ei ole rajoitettu);
   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); tai ≤3 × ULN, jos kasvain invaasio maksakudokseen;
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN, AST/ALT ≤ 5 × ULN, jos kasvaimen aiheuttama maksakudoksen invaasio;

   • Kreatiniini <1,5 × ULN ja arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≥ 60 ml/minuutti.

     (10) Vasemman kammion ejektiofraktio ≥45 %, kaikukuvaus (ECHO), jossa ei ole kliinisesti merkittävää sydänpussin effuusiota (lukuun ottamatta vähäisiä tai fysiologisia effuusioita) eikä kliinisesti merkittäviä löydöksiä EKG:ssa.

     (11) Perustason happisaturaatio >92 % ilman lisähappea.

     (12) Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustestitulos (kirurgisen steriloinnin tai vähintään 2 vuotta vaihdevuodet ohittaneita naisia ​​ei pidetä hedelmällisessä iässä).

Poissulkemiskriteerit:

Tässä on käännös kliinisen tutkimuksen osallistujien poissulkemiskriteereistä:

1. Todisteet keskushermoston lymfoomasta aivojen MRI:ssä; aktiivinen primaarinen keskushermoston DLBCL, ellei keskushermostoa ole hoidettu tehokkaasti (eli osallistuja on oireeton) ja paikallinen hoitoväli on ollut yli 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.
2. Aktiiviset keskushermostosairaudet, kuten epilepsia, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotaudit tai mitkä tahansa autoimmuunisairaudet, joihin liittyy keskushermostoa.
3. Aiemmat tai samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet, lukuun ottamatta CD19+ pahanlaatuisia kasvaimia.
4. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä.
5. Hallitsemattomien sieni-, bakteeri-, virus- tai muiden infektioiden esiintyminen tai epäilys, jotka vaativat suonensisäisiä antibiootteja; yksinkertaiset virtsatietulehdukset ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja.
6. Hepatiitti B (positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni ja hepatiitti B DNA > 1000 kopiota/ml) ja hepatiitti C (positiivinen hepatiitti C vasta-aine).
7. Pysyvien katetrien tai tyhjennysputkien läsnäolo (esim. perkutaaninen nefrostomiaputki, Foley-katetri, sappiputki, keuhkopussin/vatsakalvon/perikardiaalikatetri); erikoistuneet keskuslaskimolaitteet, kuten Port-A-Cath®- tai Hickman®-katetrit, ovat sallittuja.
8. Seuraavien lääkkeiden käyttö ennen:

1) Ibrutinibi 1 päivän sisällä ennen afereesia. 2) Idelalisibi (oraalinen PI3Kδ-estäjä) 2 päivän sisällä ennen afereesia. 3) Lyhytvaikutteinen kohdennettu hoito (kuten tyrosiinikinaasin estäjät) 72 tunnin sisällä ennen afereesia.

4) Venetoclax (BCL-2-estäjä) 4 päivän sisällä ennen afereesia. 5) Pitkävaikutteiset kasvutekijät (kuten pegfilgrastiimi) 14 päivän sisällä ennen afereesia tai lyhytvaikutteiset kasvutekijät tai mobilisoivat aineet (kuten granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF)/filgrastiimi) 5 päivän sisällä ennen afereesia.

6) Kortikosteroidihoidon (>5 mg/vrk prednisoni tai vastaava) ja muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden farmakologiset annokset 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

7) Sädehoito 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. 8) Systeemiset sytotoksiset lääkkeet 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista, mukaan lukien päivittäinen tai viikoittainen pieniannoksinen ylläpitokemoterapia (esim. syklofosfamidi, fludarabiini, bendamustiini, klorambusiili, metotreksaatti, vinblastiini).

Jos siltahoitoa annetaan afereesin jälkeen, siltahoidon ja CAR-T-soluinfuusion välillä on oltava vähintään 7 päivän tauko.

9) Anti-PD1- tai anti-PDL1-hoito 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. 10) Rokotus 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. 11) Luovuttajalymfosyytti-infuusio (DLI) 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. 12) Immunostimuloiva tai immunosuppressiivinen hoito 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista (kuten interferoni-α, interferoni-β, IL-2, lenalidomidi, efalitsumabi, alemtutsumabi, syklosporiini tai metotreksaatti).

(9) Aktiivinen graft versus-host -tauti (GVHD), jossa käytetään CIBMTR:n akuuttia GVHD-luokitusjärjestelmää, ≥ aste 2 tai joka vaatii fysiologisia annoksia suurempia systeemisiä steroideja.

(10) Viimeisten kahden vuoden aikana esiintynyt autoimmuunisairauksia, jotka aiheuttavat elinvaurioita tai vaativat systeemisiä immunosuppressiivisia/sairautta modifioivia aineita, kuten Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus.

(11) Viimeisten 12 kuukauden ajalta sydäninfarkti, sydänverisuonitoimenpiteet tai stentin istutus, epästabiili angina pectoris tai muita kliinisesti merkittäviä sydänsairauksia.

(12) Aiemmat geneettiset oireyhtymät, joihin liittyy luuytimen vajaatoiminta, kuten Fanconi-anemia, Costello-oireyhtymä, Shwachman-Diamond-oireyhtymä.

(13) Oireinen syvä laskimotukos tai keuhkoembolia, joka vaatii systeemistä antikoagulaatiohoitoa 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Potilaat, jotka tarvitsevat profylaktista antikoagulaatiota, ovat sallittuja.

(14) Aiemmat tai samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet (lukuun ottamatta ihon tyvisolusyöpää, rinta-/kohdunkaulan in situ -syöpää ja muita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka on saatu tehokkaasti hallintaan ilman hoitoa viimeisen viiden vuoden aikana).

(15) Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 30 päivän sisällä ennen seulontaa.

(16) Raskaana olevat tai imettävät naiset, jotka voivat tulla raskaaksi. Naisia, joille on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat vähintään 2 vuotta menopaussin jälkeen, ei pidetä hedelmällisessä iässä.

(17) Osallistujat, jotka eivät halua käyttää ehkäisyä hoitoon suostumisesta lymfosyyttien tuhoutumisen kemoterapian tai CAR-T-soluinfuusion päättymiseen 12 kuukauden kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi).

(18) Kaikki lääketieteelliset toimet, jotka voivat mahdollisesti häiritä tutkimushoidon turvallisuuden tai tehon arviointia.

(19) Tutkijan arvion mukaan osallistujat, jotka eivät todennäköisesti suorita kaikkia tutkimussuunnitelman edellyttämiä opintokäyntejä tai toimenpiteitä (seuranta mukaan lukien) tai täytä tutkimukseen osallistumisen vaatimuksia.