Un estudio clínico exploratorio que evalúa la seguridad y eficacia de la infusión intravenosa de células CAR-T anti-CD20/CD30 en pacientes con linfoma en recaída o refractario.

Criterios de inclusión:

(1) Participación voluntaria en el estudio clínico; comprensión completa por parte de uno mismo o del tutor legalmente autorizado, informado del estudio y firma del Formulario de consentimiento informado (ICF); dispuesto y capaz de cumplir con todos los procedimientos del juicio.

(2) Edad entre 18 y 70 años.

(3) Pacientes refractarios o que han recaído después de los tratamientos estándar actuales (incluido el trasplante alogénico o autólogo de células madre hematopoyéticas) y que no son aptos para otras opciones de tratamiento, como un segundo trasplante de células madre hematopoyéticas. El linfoma refractario/recidivante se define como:

1. Sin respuesta al tratamiento de primera línea (enfermedad refractaria primaria, excluidos los sujetos intolerantes al tratamiento de primera línea):

   - Evaluación de la progresión de la enfermedad (EP) después del tratamiento de primera línea.

   • La mejor respuesta de la enfermedad estable (SD) después de al menos 4 ciclos de tratamiento de primera línea (p. ej., 4 ciclos de RCHOP), con una duración de mantenimiento de la SD que no exceda los 6 meses después de la última dosis.

2. Sin respuesta a terapias de segunda línea o posteriores:

   • PD como mejor respuesta al régimen de tratamiento más reciente
   • La mejor respuesta de la SD después de al menos 2 ciclos de tratamiento de última línea, con una duración de mantenimiento de la SD que no exceda los 6 meses después de la última dosis.

3. Trasplante refractario de células madre autólogas (ASCT):

   • Progresión o recaída de la enfermedad ≤12 meses después del ASCT (los sujetos con recaída deben tener una recaída comprobada por biopsia)
   • Si se realiza una terapia de rescate después del ASCT, los sujetos no deben haber tenido respuesta o recaer después del tratamiento de última línea.

   • Enfermedad recidivante o refractaria después de dos o más líneas de terapia sistémica.

     (4) Pacientes con linfoma con antígenos diana que cumplen los siguientes criterios:

   • Linfomas CD20/CD30 doble positivo
   • Recaída después de la terapia con células anti-CD19-CAR-T y linfomas CD20 positivos
   • Nunca recibió terapia con células anti-CD19-CAR-T, linfomas CD20 positivos

   • Linfoma de Hodgkin CD30 positivo.

     (5) Subtipos de linfoma incluidos:

   • DLBCL-NOS (linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otra manera)
   • Linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBCL)
   • Linfoma folicular transformado (TFL), previamente tratado con quimioterapia para linfoma folicular, posteriormente transformado en DLBCL, enfermedad refractaria
   • Linfoma de células del manto
   • Linfoma de células B de alto grado
   • Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL)

   • Linfoma de Hodgkin (LH).

     (6) Estado funcional ECOG ≤2.

     (7) Supervivencia esperada de al menos 12 semanas.

     (8) Acceso venoso adecuado (para recolección única) y ninguna otra contraindicación para la separación de células sanguíneas.

     (9) Requisitos de laboratorio en el momento de la selección, sin evaluación hematológica dentro de los 7 días posteriores a la recepción de los factores de crecimiento (el factor estimulante de colonias de granulocitos de acción prolongada (G-CSF/PEG-CSF) requiere un intervalo de 2 semanas):

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0×10^9/L;
   • Hemoglobina ≥60 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos en 7 días);
   • Plaquetas ≥50×10^9/L (indicación de LLC sin restricciones);
   • Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN); o ≤3× LSN si el tumor invade el tejido hepático;
   • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN, AST/ALT ≤5 × LSN si el tumor invade el tejido hepático;

   • Creatinina <1,5 × LSN y tasa de filtración glomerular estimada ≥60 ml/minuto.

     (10) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥45%, ecocardiograma (ECHO) que no muestra derrame pericárdico clínicamente significativo (excluyendo derrames mínimos o fisiológicos) y ningún hallazgo clínicamente significativo en el electrocardiograma.

     (11) Saturación inicial de oxígeno >92% sin oxígeno suplementario.

     (12) Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina (las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica o que tienen al menos 2 años de posmenopausia no se consideran en edad fértil).

Criterio de exclusión:

Aquí está la traducción de los criterios de exclusión para los participantes en un estudio clínico:

1. Evidencia de linfoma del sistema nervioso central en resonancia magnética cerebral; DLBCL del sistema nervioso central primario activo, a menos que la afectación del SNC haya sido tratada eficazmente (es decir, el participante es asintomático) y ha habido un intervalo de tratamiento local de> 4 semanas antes de la inscripción.
2. Enfermedades activas del sistema nervioso central como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedades cerebelosas o cualquier enfermedad autoinmune que afecte al sistema nervioso central.
3. Antecedentes o neoplasias malignas concurrentes distintas de las neoplasias malignas CD19+.
4. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o arritmias no controladas con medicación.
5. Presencia o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones no controladas que requieran antibióticos intravenosos; Se permiten infecciones simples del tracto urinario y faringitis bacteriana no complicada.
6. Hepatitis B (antígeno de superficie de hepatitis B positivo y ADN de hepatitis B >1000 copias/mL) y hepatitis C (anticuerpo de hepatitis C positivo).
7. Presencia de catéteres permanentes o tubos de drenaje (p. ej., tubo de nefrostomía percutánea, catéter de Foley, tubo de drenaje de bilis, catéter pleural/peritoneal/pericárdico); Se permiten dispositivos especializados de acceso venoso central como catéteres Port-A-Cath® o Hickman®.
8. Uso de los siguientes medicamentos antes de:

1) Ibrutinib 1 día antes de la aféresis. 2) Idelalisib (inhibidor oral de PI3Kδ) dentro de los 2 días anteriores a la aféresis. 3) Terapia dirigida de acción corta (como inhibidores de tirosina quinasa) dentro de las 72 horas previas a la aféresis.

4) Venetoclax (inhibidor de BCL-2) dentro de los 4 días anteriores a la aféresis. 5) Factores de crecimiento de acción prolongada (como pegfilgrastim) dentro de los 14 días anteriores a la aféresis, o factores de crecimiento de acción corta o agentes movilizadores (como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)/filgrastim) dentro de los 5 días anteriores a la aféresis.

6) Dosis farmacológicas de tratamiento con corticosteroides (>5 mg/día de prednisona o equivalente) y otros fármacos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.

7) Radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. 8) Medicamentos citotóxicos sistémicos dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, incluida la quimioterapia de mantenimiento en dosis bajas diaria o semanal (p. ej., ciclofosfamida, fludarabina, bendamustina, clorambucilo, metotrexato, vinblastina).

Si la terapia puente se administra después de la aféresis, debe haber al menos un intervalo de 7 días entre la terapia puente y la infusión de células CAR-T.

9) Terapia anti-PD1 o anti-PDL1 dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. 10) Vacunación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. 11) Infusión de linfocitos de donante (DLI) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. 12) Terapia inmunoestimulante o inmunosupresora dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción (como interferón-α, interferón-β, IL-2, lenalidomida, efalizumab, alemtuzumab, ciclosporina o metotrexato).

(9) Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa que utiliza el sistema de clasificación de EICH aguda CIBMTR ≥ grado 2 o que requiere esteroides sistémicos mayores que las dosis fisiológicas.

(10) Antecedentes en los últimos 2 años de enfermedades autoinmunes que causan daño a órganos terminales o que requieren agentes inmunosupresores/modificadores de la enfermedad sistémicos, como enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico.

(11) Antecedentes en los últimos 12 meses de infarto de miocardio, procedimientos vasculares cardíacos o implantación de stent, angina inestable u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas.

(12) Historia de síndromes genéticos con insuficiencia de la médula ósea, como anemia de Fanconi, síndrome de Costello, síndrome de Shwachman-Diamond.

(13) Trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar que requiera terapia de anticoagulación sistémica dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. Se permiten sujetos que requieran anticoagulación profiláctica.

(14) Historia de neoplasias malignas previas o concurrentes (excluido el carcinoma de células basales de piel, el carcinoma in situ de mama/cuello uterino y otras neoplasias malignas controladas eficazmente sin tratamiento en los últimos cinco años).

(15) Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 30 días anteriores al cribado.

(16) Mujeres embarazadas o lactantes en edad fértil. Las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o que tienen al menos 2 años de posmenopausia no se consideran en edad fértil.

(17) Participantes que no estén dispuestos a utilizar anticonceptivos desde que acepten el tratamiento hasta que completen la quimioterapia de depleción de linfocitos o la infusión de células CAR-T dentro de los 12 meses (lo que sea más largo).

(18) Cualquier actividad médica que pueda potencialmente interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.

(19) Según el criterio del investigador, participantes que es poco probable que completen todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo (incluidos los seguimientos) o cumplan con los requisitos para participar en el estudio.