Une étude clinique exploratoire évaluant l'innocuité et l'efficacité de la perfusion intraveineuse de cellules anti-CD20/CD30-CAR-T chez les patients atteints de lymphome en rechute/réfractaire.

Critère d'intégration:

(1) Participation volontaire à l’étude clinique ; compréhension complète par soi-même ou par un tuteur légalement autorisé, informé de l'étude et signant le formulaire de consentement éclairé (ICF) ; disposé et capable de se conformer à toutes les procédures du procès.

(2) Âge compris entre 18 et 70 ans.

(3) Patients réfractaires ou en rechute après les traitements standards actuels (y compris la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou autologues) et inadaptés à d'autres options de traitement telles que la deuxième greffe de cellules souches hématopoïétiques. Le lymphome réfractaire/en rechute est défini comme :

1. Aucune réponse au traitement de première intention (maladie primaire réfractaire, excluant les sujets intolérants au traitement de première intention) :

   - Évaluation de la progression de la maladie (MP) après le traitement de première intention

   • Meilleure réponse de maladie stable (SD) après au moins 4 cycles de traitement de première intention (par exemple, 4 cycles de RCHOP), avec une durée d'entretien SD n'excédant pas 6 mois après la dernière dose.

2. Aucune réponse aux traitements de deuxième intention ou ultérieurs :

   • La MP comme meilleure réponse au schéma thérapeutique le plus récent
   • Meilleure réponse du SD après au moins 2 cycles de traitement de dernière intention, avec une durée d'entretien du SD ne dépassant pas 6 mois après la dernière dose.

3. Transplantation réfractaire de cellules souches autologues (ASCT) :

   • Progression de la maladie ou rechute ≤ 12 mois après l'ASCT (les sujets en rechute doivent avoir une rechute prouvée par biopsie)
   • Si une thérapie de sauvetage est effectuée après l'ASCT, les sujets doivent n'avoir eu aucune réponse ou avoir rechuté après le traitement de dernière intention.

   • Maladie en rechute ou réfractaire après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique.

     (4) Patients atteints de lymphome dont les antigènes cibles répondent aux critères suivants :

   • Lymphomes double-positifs CD20/CD30
   • Rechute après thérapie cellulaire anti-CD19-CAR-T et lymphomes CD20-positifs
   • Jamais reçu de thérapie cellulaire anti-CD19-CAR-T, lymphomes CD20-positifs

   • Lymphome hodgkinien CD30 positif.

     (5) Sous-types de lymphome inclus :

   • DLBCL-NOS (lymphome diffus à grandes cellules B, non spécifié ailleurs)
   • Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (PMBCL)
   • Lymphome folliculaire transformé (LTF), préalablement traité par chimiothérapie du lymphome folliculaire, transformé ensuite en DLBCL, maladie réfractaire
   • Lymphome à cellules du manteau
   • Lymphome à cellules B de haut grade
   • Leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes (LLC/SLL)

   • Lymphome hodgkinien (LH).

     (6) État de performance ECOG ≤2.

     (7) Survie attendue d'au moins 12 semaines.

     (8) Accès veineux adéquat (pour un prélèvement unique) et aucune autre contre-indication à la séparation des cellules sanguines.

     (9) Exigences de laboratoire lors du dépistage, sans évaluation hématologique dans les 7 jours suivant la réception des facteurs de croissance (le facteur de stimulation des colonies de granulocytes à action prolongée (G-CSF/PEG-CSF) nécessite un intervalle de 2 semaines) :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,0×10^9/L ;
   • Hémoglobine ≥60 g/L (sans transfusion de globules rouges dans les 7 jours) ;
   • Plaquettes ≥50×10^9/L (indication LLC sans restriction) ;
   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; ou ≤3 × LSN en cas d'invasion du tissu hépatique par une tumeur ;
   • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5× LSN, AST/ALT ≤5× LSN si invasion du tissu hépatique par une tumeur ;

   • Créatinine <1,5 × LSN et débit de filtration glomérulaire estimé ≥60 mL/minute.

     (10) Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 %, échocardiogramme (ECHO) ne montrant aucun épanchement péricardique cliniquement significatif (à l'exclusion des épanchements minimes ou physiologiques) et aucun résultat cliniquement significatif à l'électrocardiogramme.

     (11) Saturation de base en oxygène > 92 % sans oxygène supplémentaire.

     (12) Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou urinaire (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer).

Critère d'exclusion:

Voici la traduction des critères d’exclusion des participants à une étude clinique :

1. Preuve d'un lymphome du système nerveux central à l'IRM cérébrale ; DLBCL du système nerveux central primaire actif, à moins que l'atteinte du SNC ait été traitée efficacement (c'est-à-dire que le participant est asymptomatique) et qu'il y a eu un intervalle de traitement local de > 4 semaines avant l'inscription.
2. Maladies actives du système nerveux central telles que l'épilepsie, l'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, la démence, les maladies cérébelleuses ou toute maladie auto-immune impliquant une atteinte du système nerveux central.
3. Antécédents ou tumeurs malignes concomitantes autres que les tumeurs malignes CD19+.
4. Maladie cardiaque cliniquement significative ou arythmies non contrôlées par des médicaments.
5. Présence ou suspicion d'infections fongiques, bactériennes, virales ou autres incontrôlées nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse ; Les infections simples des voies urinaires et les pharyngites bactériennes non compliquées sont autorisées.
6. Hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B positif et ADN de l'hépatite B > 1 000 copies/mL) et hépatite C (anticorps anti-hépatite C positif).
7. Présence de cathéters ou de tubes de drainage à demeure (par exemple, tube de néphrostomie percutanée, cathéter de Foley, tube de drainage biliaire, cathéter pleural/péritonéal/péricardique) ; les dispositifs spécialisés d'accès veineux central comme les cathéters Port-A-Cath® ou Hickman® sont autorisés.
8. Utilisation des médicaments suivants avant :

1) Ibrutinib dans la journée précédant l'aphérèse. 2) Idélalisib (inhibiteur oral de PI3Kδ) dans les 2 jours précédant l'aphérèse. 3) Thérapie ciblée à courte durée d'action (telle que les inhibiteurs de la tyrosine kinase) dans les 72 heures précédant l'aphérèse.

4) Vénétoclax (inhibiteur de BCL-2) dans les 4 jours précédant l'aphérèse. 5) Facteurs de croissance à action prolongée (tels que le pegfilgrastim) dans les 14 jours précédant l'aphérèse, ou facteurs de croissance à courte durée d'action ou agents mobilisateurs (tels que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF)/filgrastim) dans les 5 jours précédant l'aphérèse.

6) Doses pharmacologiques de corticothérapie (> 5 mg/jour de prednisone ou équivalent) et d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant l'inscription.

7) Radiothérapie dans les 14 jours précédant l'inscription. 8) Médicaments cytotoxiques systémiques dans les 14 jours précédant l'inscription, y compris une chimiothérapie d'entretien quotidienne ou hebdomadaire à faible dose (par exemple, cyclophosphamide, fludarabine, bendamustine, chlorambucil, méthotrexate, vinblastine).

Si une thérapie de transition est administrée après l'aphérèse, il doit y avoir un intervalle d'au moins 7 jours entre la thérapie de transition et la perfusion de cellules CAR-T.

9) Thérapie anti-PD1 ou anti-PDL1 dans les 4 semaines précédant l'inscription. 10) Vaccination dans les 4 semaines précédant l'inscription. 11) Perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) dans les 4 semaines précédant l'inscription. 12) Traitement immunostimulateur ou immunosuppresseur dans les 3 mois précédant l'inscription (comme l'interféron-α, l'interféron-β, l'IL-2, le lénalidomide, l'efalizumab, l'alemtuzumab, la cyclosporine ou le méthotrexate).

(9) Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) utilisant le système de notation CIBMTR de la GVHD aiguë ≥ grade 2 ou nécessitant des stéroïdes systémiques supérieurs aux doses physiologiques.

(10) Antécédents au cours des 2 dernières années de maladies auto-immunes provoquant des lésions des organes cibles ou nécessitant des agents immunosuppresseurs/modificateurs de la maladie, tels que la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé.

(11) Antécédents au cours des 12 derniers mois d'infarctus du myocarde, d'interventions vasculaires cardiaques ou d'implantation de stent, d'angor instable ou d'autres maladies cardiaques cliniquement significatives.

(12) Antécédents de syndromes génétiques avec insuffisance médullaire, tels que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Costello, le syndrome de Shwachman-Diamond.

(13) Thrombose veineuse profonde symptomatique ou embolie pulmonaire nécessitant un traitement anticoagulant systémique dans les 6 mois précédant l'inscription. Les sujets nécessitant une anticoagulation prophylactique sont autorisés.

(14) Antécédents de tumeurs malignes concomitantes ou antérieures (à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome in situ du sein/du col de l'utérus et d'autres tumeurs malignes efficacement contrôlées sans traitement au cours des cinq dernières années).

(15) Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 30 jours précédant le dépistage.

(16) Femmes enceintes ou allaitantes en âge de procréer. Les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer.

(17) Les participants refusant d'utiliser la contraception ont accepté le traitement jusqu'à la fin de la chimiothérapie de déplétion lymphocytaire ou de la perfusion de cellules CAR-T dans les 12 mois (selon la période la plus longue).

(18) Toute activité médicale susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du traitement à l'étude.

(19) Selon le jugement de l'enquêteur, les participants qui sont peu susceptibles d'effectuer toutes les visites d'étude ou procédures requises par le protocole (y compris les suivis) ou de se conformer aux exigences de participation à l'étude.