En eksplorativ klinisk studie som evaluerer sikkerheten og effekten av intravenøs anti-CD20/CD30-CAR-T celleinfusjon hos pasienter med tilbakefall/refraktær lymfom.

Inklusjonskriterier:

(1) Frivillig deltakelse i den kliniske studien; fullstendig forståelse av egen eller lovlig autorisert verge, informert om studien og signering av Informed Consent Form (ICF); villig og i stand til å overholde alle prøveprosedyrer.

(2) Alder mellom 18 og 70 år.

(3) Pasienter som er refraktære eller har fått tilbakefall etter gjeldende standardbehandlinger (inkludert allogen eller autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon), og uegnet for andre behandlingsalternativer som andre hematopoetiske stamcelletransplantasjoner. Refraktært/residiverende lymfom er definert som:

1. Ingen respons på førstelinjebehandling (primær refraktær sykdom, unntatt personer som ikke tåler førstelinjebehandling):

   - Progresjon av sykdom (PD) vurdering etter førstelinjebehandling

   • Best respons av stabil sykdom (SD) etter minst 4 sykluser med førstelinjebehandling (f.eks. 4 sykluser med RCHOP), med SD-vedlikeholdsvarighet som ikke overstiger 6 måneder etter siste dose.

2. Ingen respons på andrelinjebehandlinger eller påfølgende behandlinger:

   • PD som beste respons på det siste behandlingsregimet
   • Best respons av SD etter minst 2 sykluser med sistelinjebehandling, med SD vedlikeholdsvarighet som ikke overstiger 6 måneder etter siste dose.

3. Refraktær post autolog stamcelletransplantasjon (ASCT):

   • Sykdomsprogresjon eller tilbakefall ≤12 måneder etter ASCT (tilbakefallende personer må ha biopsi-bevist tilbakefall)
   • Hvis bergingsbehandling utføres etter ASCT, må forsøkspersonene ikke ha hatt respons eller tilbakefall etter sistelinjebehandlingen.

   • Tilbakefallende eller refraktær sykdom etter to eller flere linjer med systemisk terapi.

     (4) Lymfompasienter med målantigener som oppfyller følgende kriterier:

   • CD20/CD30 dobbeltpositive lymfomer
   • Tilbakefall etter anti-CD19-CAR-T-celleterapi og CD20-positive lymfomer
   • Har aldri mottatt anti-CD19-CAR-T celleterapi, CD20-positive lymfomer

   • CD30-positivt Hodgkin lymfom.

     (5) Inkluderte lymfomundertyper:

   • DLBCL-NOS (diffust stort B-celle lymfom, ikke annet spesifisert)
   • Primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMBCL)
   • Transformert follikulær lymfom (TFL), tidligere behandlet med follikulær lymfom kjemoterapi, deretter transformert til DLBCL, refraktær sykdom
   • Mantelcellelymfom
   • Høygradig B-celle lymfom
   • Kronisk lymfatisk leukemi/liten lymfatisk lymfom (KLL/SLL)

   • Hodgkin lymfom (HL).

     (6) ECOG-ytelsesstatus ≤2.

     (7) Forventet overlevelse på minst 12 uker.

     (8) Tilstrekkelig venøs tilgang (for enkelt samling), og ingen andre kontraindikasjoner for separasjon av blodceller.

     (9) Laboratoriekrav ved screening, uten hematologisk evaluering innen 7 dager etter mottak av vekstfaktorer (langtidsvirkende granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF/PEG-CSF) krever et 2-ukers intervall):

   • Absolutt nøytrofiltall ≥1,0×10^9/L;
   • Hemoglobin ≥60 g/L (uten transfusjon av røde blodlegemer innen 7 dager);
   • Blodplater ≥50×10^9/L (KLL-indikasjon ubegrenset);
   • Serum totalt bilirubin ≤1,5× øvre normalgrense (ULN); eller ≤3× ULN hvis levervevsinvasjon av tumor;
   • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5× ULN, AST/ALT ≤5× ULN hvis levervevsinvasjon av tumor;

   • Kreatinin <1,5× ULN og estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≥60 ml/minutt.

     (10) Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥45 %, ekkokardiogram (ECHO) viser ingen klinisk signifikant perikardiell effusjon (unntatt minimal eller fysiologisk effusjon), og ingen klinisk signifikante funn på elektrokardiogram.

     (11) Baseline oksygenmetning >92 % uten ekstra oksygen.

     (12) Kvinner i fertil alder må ha et negativt resultat på serum- eller uringraviditetstest (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som er minst 2 år postmenopausale anses ikke for å være fertile).

Ekskluderingskriterier:

Her er oversettelsen av eksklusjonskriteriene for deltakere i en klinisk studie:

1. Bevis på lymfom i sentralnervesystemet på hjerne-MR; aktivt primært sentralnervesystem DLBCL, med mindre CNS-involvering har blitt effektivt behandlet (dvs. deltakeren er asymptomatisk) og det har vært et lokalt behandlingsintervall på >4 uker før påmelding.
2. Aktive sykdommer i sentralnervesystemet som epilepsi, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellare sykdommer eller andre autoimmune sykdommer med sentralnervesysteminvolvering.
3. Anamnese med eller samtidige maligniteter andre enn CD19+ maligniteter.
4. Klinisk signifikant hjertesykdom, eller arytmier som ikke kontrolleres av medisiner.
5. Tilstedeværelse eller mistanke om ukontrollerte sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner som krever intravenøse antibiotika; enkle urinveisinfeksjoner og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt.
6. Hepatitt B (positivt hepatitt B overflateantigen og hepatitt B DNA >1000 kopier/ml) og hepatitt C (positivt hepatitt C antistoff).
7. Tilstedeværelse av inneliggende katetre eller dreneringsrør (f.eks. perkutan nefrostomitube, Foley-kateter, galledrenasjerør, pleura/peritonealt/perikardielt kateter); spesialiserte enheter for sentral venetilgang som Port-A-Cath® eller Hickman® katetre er tillatt.
8. Bruk av følgende medisiner før:

1) Ibrutinib innen 1 dag før aferese. 2) Idelalisib (oral PI3Kδ-hemmer) innen 2 dager før aferese. 3) Korttidsvirkende målrettet terapi (som tyrosinkinasehemmere) innen 72 timer før aferese.

4) Venetoclax (BCL-2-hemmer) innen 4 dager før aferese. 5) Langtidsvirkende vekstfaktorer (som pegfilgrastim) innen 14 dager før aferese, eller korttidsvirkende vekstfaktorer eller mobiliserende midler (som granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF)/filgrastim) innen 5 dager før aferese.

6) Farmakologiske doser av kortikosteroidbehandling (>5 mg/dag prednison eller tilsvarende) og andre immunsuppressive legemidler innen 7 dager før påmelding.

7) Strålebehandling innen 14 dager før påmelding. 8) Systemiske cellegift innen 14 dager før påmelding, inkludert daglig eller ukentlig lavdose vedlikeholdskjemoterapi (f.eks. cyklofosfamid, fludarabin, bendamustin, klorambucil, metotreksat, vinblastin).

Hvis brobehandling gis etter aferese, må det være minst 7 dagers intervall mellom brobehandling og CAR-T-celleinfusjon.

9) Anti-PD1- eller anti-PDL1-behandling innen 4 uker før påmelding. 10) Vaksinasjon innen 4 uker før påmelding. 11) Donorlymfocyttinfusjon (DLI) innen 4 uker før registrering. 12) Immunstimulerende eller immunsuppressiv terapi innen 3 måneder før innrullering (som interferon-α, interferon-β, IL-2, lenalidomid, efalizumab, alemtuzumab, ciklosporin eller metotreksat).

(9) Aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD) ved bruk av CIBMTR akutt GVHD-graderingssystem ≥ grad 2 eller krever systemiske steroider høyere enn fysiologiske doser.

(10) Historie de siste 2 årene med autoimmune sykdommer som forårsaker endeorganskade eller krever systemiske immunsuppressive/sykdomsmodifiserende midler, som Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus.

(11) Anamnese de siste 12 månedene med hjerteinfarkt, kardiale karprosedyrer eller stentimplantasjon, ustabil angina eller andre klinisk signifikante hjertesykdommer.

(12) Historie med genetiske syndromer med benmargssvikt, som Fanconi-anemi, Costello-syndrom, Shwachman-Diamond-syndrom.

(13) Symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli som krever systemisk antikoagulasjonsbehandling innen 6 måneder før registrering. Personer som krever profylaktisk antikoagulasjon er tillatt.

(14) Anamnese med samtidige eller tidligere maligniteter (unntatt basalcellekarsinom i huden, in situ karsinom i bryst/cervix og andre maligniteter som effektivt er kontrollert uten behandling i løpet av de siste fem årene).

(15) Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 30 dager før screening.

(16) Gravide eller ammende kvinner i fertil alder. Kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som er minst 2 år postmenopausale anses ikke som fertile.

(17) Deltakere som ikke er villige til å bruke prevensjon fra samtykke til behandling til fullført lymfocyttdeplesjonskjemoterapi eller CAR-T-celleinfusjon innen 12 måneder (det som er lengst).

(18) Eventuelle medisinske aktiviteter som potensielt kan forstyrre sikkerheten eller effektivitetsevalueringen av studiebehandlingen.

(19) I henhold til etterforskerens vurdering vil deltakere som neppe fullfører alle studiebesøk eller prosedyrer som kreves av protokollen (inkludert oppfølginger), eller oppfyller kravene for å delta i studien.