Поисковое клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности внутривенной инфузии анти-CD20/CD30-CAR-T-клеток у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой.

Критерии включения:

(1) Добровольное участие в клиническом исследовании; полное понимание со стороны самого себя или законного опекуна, проинформированного об исследовании и подписавшего форму информированного согласия (ICF); готовы и способны соблюдать все процедуры судебного разбирательства.

(2) Возраст от 18 до 70 лет.

(3) Пациенты, рефрактерные или рецидивирующие после текущих стандартных методов лечения (включая аллогенную или аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток) и неподходящие для других вариантов лечения, таких как повторная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Рефрактерная/рецидивная лимфома определяется как:

1. Отсутствие ответа на терапию первой линии (первичное рефрактерное заболевание, за исключением пациентов с непереносимостью терапии первой линии):

   - Оценка прогрессирования заболевания (ПД) после лечения первой линии.

   • Лучший ответ стабильного заболевания (SD) после как минимум 4 циклов лечения первой линии (например, 4 циклов RCHOP), при этом продолжительность поддержания SD не превышает 6 месяцев после приема последней дозы.

2. Отсутствие ответа на терапию второй линии или последующие терапии:

   • БП как лучший ответ на новейшую схему лечения
   • Лучший ответ СД после как минимум 2 циклов лечения последней линии, при этом продолжительность поддержания СД не превышает 6 месяцев после приема последней дозы.

3. Рефрактерный пост аутологичной трансплантации стволовых клеток (АТСК):

   • Прогрессирование заболевания или рецидив ≤12 месяцев после ASCT (у субъектов с рецидивом должен быть рецидив, подтвержденный биопсией)
   • Если терапия спасения проводится после ТГСК, у субъектов не должно быть ответа или рецидива после лечения последней линии.

   • Рецидив или рефрактерное заболевание после двух и более линий системной терапии.

     (4) Больные лимфомой с целевыми антигенами, отвечающими следующим критериям:

   • CD20/CD30 двойные положительные лимфомы
   • Рецидив после терапии анти-CD19-CAR-T-клетками и CD20-положительные лимфомы
   • Никогда не получал анти-CD19-CAR-T-клеточную терапию, CD20-положительные лимфомы.

   • CD30-положительная лимфома Ходжкина.

     (5) Включенные подтипы лимфомы:

   • DLBCL-NOS (диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, не уточненная иначе)
   • Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМККЛ)
   • Трансформированная фолликулярная лимфома (ТФЛ), ранее лечившаяся химиотерапией фолликулярной лимфомы, впоследствии трансформировавшаяся в DLBCL, рефрактерное заболевание
   • Мантийноклеточная лимфома
   • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности
   • Хронический лимфоцитарный лейкоз/малая лимфоцитарная лимфома (ХЛЛ/МЛЛ)

   • Лимфома Ходжкина (ЛХ).

     (6) Статус производительности ECOG ≤2.

     (7) Ожидаемая выживаемость не менее 12 недель.

     (8) Адекватный венозный доступ (для однократного сбора) и отсутствие других противопоказаний для отделения клеток крови.

     (9) Лабораторные требования при скрининге без гематологической оценки в течение 7 дней после приема факторов роста (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор длительного действия (G-CSF/PEG-CSF) требует 2-недельного интервала):

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0×10^9/л;
   • Гемоглобин ≥60 г/л (без переливания эритроцитарной массы в течение 7 дней);
   • Тромбоциты ≥50×10^9/л (признаки ХЛЛ не ограничены);
   • Общий билирубин сыворотки ≤1,5× верхняя граница нормы (ВГН); или ≤3× ВГН, если опухоль инвазирует ткань печени;
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5× ВГН, АСТ/АЛТ ≤5× ВГН при инвазии ткани печени опухолью;

   • Креатинин <1,5×ВГН и расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥60 мл/мин.

     (10) Фракция выброса левого желудочка ≥45%, эхокардиограмма (ЭХО) не показывает клинически значимого выпота в перикарде (исключая минимальный или физиологический выпот), а также отсутствие клинически значимых результатов на электрокардиограмме.

     (11) Базовая насыщенность кислородом >92% без дополнительного кислорода.

     (12) Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются детородными).

Критерий исключения:

Вот перевод критериев исключения для участников клинического исследования:

1. Признаки лимфомы центральной нервной системы на МРТ головного мозга; активная первичная DLBCL центральной нервной системы, за исключением случаев, когда поражение ЦНС было эффективно вылечено (т. е. у участника нет симптомов) и до включения в исследование прошел интервал местного лечения >4 недель.
2. Активные заболевания центральной нервной системы, такие как эпилепсия, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевания мозжечка или любые аутоиммунные заболевания с поражением центральной нервной системы.
3. Наличие в анамнезе или сопутствующих злокачественных новообразований, кроме злокачественных опухолей CD19+.
4. Клинически значимое заболевание сердца или аритмии, не контролируемые медикаментозно.
5. Наличие или подозрение на неконтролируемые грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков; Допускаются простые инфекции мочевыводящих путей и неосложненный бактериальный фарингит.
6. Гепатит B (положительный поверхностный антиген гепатита B и ДНК гепатита B >1000 копий/мл) и гепатит C (положительный результат на антитела к гепатиту C).
7. Наличие любых постоянных катетеров или дренажных трубок (например, чрескожной нефростомической трубки, катетера Фолея, дренажной трубки для желчи, плеврального/перитонеального/перикардиального катетера); Разрешены специальные устройства центрального венозного доступа, такие как катетеры Port-A-Cath® или Hickman®.
8. Перед использованием следующих препаратов:

1) Ибрутиниб за 1 день до афереза. 2) Иделалисиб (пероральный ингибитор PI3Kδ) за 2 дня до афереза. 3) Таргетная терапия короткого действия (например, ингибиторы тирозинкиназы) в течение 72 часов до афереза.

4) Венетоклакс (ингибитор BCL-2) за 4 дня до афереза. 5) Факторы роста длительного действия (такие как пегфилграстим) в течение 14 дней до афереза ​​или факторы роста короткого действия или мобилизующие агенты (такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF)/филграстим) в течение 5 дней до афереза.

6) Фармакологические дозы кортикостероидной терапии (>5 мг/день преднизолона или его эквивалента) и других иммунодепрессантов в течение 7 дней до включения в исследование.

7) Лучевая терапия в течение 14 дней до зачисления. 8) Системные цитотоксические препараты в течение 14 дней до включения в исследование, включая ежедневную или еженедельную поддерживающую химиотерапию в низких дозах (например, циклофосфамид, флударабин, бендамустин, хлорамбуцил, метотрексат, винбластин).

Если переходная терапия проводится после афереза, между промежуточной терапией и инфузией CAR-T-клеток должен пройти не менее 7 дней.

9) Терапия анти-PD1 или анти-PDL1 в течение 4 недель до включения в исследование. 10) Вакцинация в течение 4 недель до зачисления. 11) Инфузия донорских лимфоцитов (DLI) в течение 4 недель до включения в исследование. 12) Иммуностимулирующая или иммуносупрессивная терапия в течение 3 месяцев до включения в исследование (например, интерферон-α, интерферон-β, IL-2, леналидомид, эфализумаб, алемтузумаб, циклоспорин или метотрексат).

(9) Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) с использованием системы классификации острой РТПХ CIBMTR ≥ 2 степени или требующая системных стероидов в дозах, превышающих физиологические.

(10) В анамнезе за последние 2 года аутоиммунные заболевания, вызывающие повреждение органов-мишеней или требующие системных иммунодепрессантов/модифицирующих заболевание агентов, такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка.

(11) Инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые процедуры или имплантация стента, нестабильная стенокардия или другие клинически значимые заболевания сердца в анамнезе за последние 12 месяцев.

(12) История генетических синдромов с недостаточностью костного мозга, таких как анемия Фанкони, синдром Костелло, синдром Швахмана-Даймонда.

(13) Симптоматический тромбоз глубоких вен или легочная эмболия, требующий системной антикоагулянтной терапии в течение 6 месяцев до включения в исследование. Допускаются субъекты, нуждающиеся в профилактической антикоагулянтной терапии.

(14) В анамнезе сопутствующие или предшествующие злокачественные новообразования (за исключением базальноклеточного рака кожи, рака молочной железы/цервикального канала in situ и других злокачественных новообразований, которые эффективно контролировались без лечения в течение последних пяти лет).

(15) Использование других исследуемых лекарственных средств в течение 30 дней до скрининга.

(16) Беременные или кормящие женщины детородного возраста. Женщины, подвергшиеся хирургической стерилизации или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются детородными.

(17) Участники, не желающие использовать противозачаточные средства, с момента согласия на лечение до завершения химиотерапии, направленной на истощение лимфоцитов, или инфузии CAR-T-клеток в течение 12 месяцев (в зависимости от того, что дольше).

(18) Любая медицинская деятельность, которая потенциально может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого препарата.

(19) По мнению исследователя, участники, которые вряд ли завершат все учебные визиты или процедуры, требуемые протоколом (включая последующие наблюдения), или выполнят требования участия в исследовании.