リファンピシン耐性イソニアジド感受性結核に対する短期レジメン

リファンピシン耐性結核（RR-TB）は、リファンピシン耐性イソニアジド感受性結核（RrHs-TB）とリファンピシン耐性イソニアジド耐性結核（MDR-TB）、つまりMDR-TBに分類できます。 イソニアジドには強力な初期殺菌活性 (EBA) があり、RrHs-TB では感受性が残るため、RrHs-TB と MDR-TB は異なります。

WHO が推奨する標準的な第一選択の抗結核療法は、6 か月間はイソニアジドとリファンピシンで構成され、最初の 2 か月間はピラジナミドとエタンブトールが補充されます (2HRZE/4HR)。 第一選択の標準的な 6 か月レジメンの治療期間は、主に中核薬剤であるリファンピシンとピラジナミドの組み合わせの殺菌力によって決まります。 モキシフロキサシンは、イソニアジドに匹敵する強力な EBA を持っていました。 ベダキリンは作用の発現を遅らせますが、数日間の治療後、その EBA はイソニアジドやリファンピシンのそれに匹敵します。 モキシフロキサシンとベダキリンは両方とも強力な殺菌作用を持っています。

有毒な多剤耐性結核療法の使用を避けるために、ベダキリンとモキシフロキサシンの組み合わせは、EBAと滅菌活性の点でリファンピシンに劣らず、標準的な第一選択の抗結核薬におけるリファンピシンの代替として使用できる可能性があるという仮説を立てています。 RrHs-TBの治療のための新しいアプローチとしてのレジメン（2HRZE/4HR）、ならびにリファマイシンが耐えられない結核患者（Ri-TB）および薬物の影響でリファマイシンを節約した抗結核レジメンが好まれる結核患者-薬物相互作用（Rs-TB）。

治験介入

この新しいレジメンは 2 段階で実施されます。

1. イソニアジド、ベダキリン、モキシフロキサシン、ピラジナミドからなる集中フェーズを 2 か月間 (9 週間) 行います。 従来の表現型法または治療開始前の迅速な分子検査によるイソニアジド耐性の除外が必要です。 治療開始時の分子検査によってイソニアジド耐性の除外が行われる場合、従来のDSTの結果を得る前にアミカシンが追加されます。 再度の分子検査（同じまたは異なる分子検査）によってイソニアジド耐性が再び除外された場合は、2週間の治療後にアミカシンを中止することができます。
2. イソニアジド、ベダキリン、レボフロキサシンからなる継続期を 4 か月間 (17 週間) 行います。 重度の疾患を有する患者、または培養変換が遅れた患者（治療開始 4 か月で培養陽性と定義される）の場合、治療は 3 か月（13 週間）延長される場合があります。 副作用によりピラジナミドが早期に中止された場合、継続期間は 3 か月 (13 週間) 延長され、合計治療期間は 9 か月 (39 週間) となります。

患者の選択

対象者は次のとおりです。

1. リファンピシン耐性イソニアジド感受性結核（RrHs-TB）と診断された患者、

   結核の治療にリファマイシンが使用されないため、以下の2種類の患者も登録されます。

2. 感受性結核と診断され、副作用のためリファンピシンに耐えられず、リファブチンが耐えられない、または臨床的に適応がない患者（Ri-TB）、
3. 薬物間相互作用（Rs-TB）のため、リファンピシンを控えた抗結核療法が好ましい結核患者（臓器移植レシピエントなど）。

デザインの種類

これは、参加者が新しいレジメンで治療される前向き非盲検単一グループ研究です。

試験の目的

試験の主な目的は次のとおりです。

1. 研究レジメンで良好な有効性結果が得られた患者の割合を評価するため。
2. 研究レジメンにおける治療中および追跡調査中にグレード3以上の有害事象を経験した患者の割合を評価するため。

結果の尺度

主要な有効性アウトカム尺度は、治療開始後 12 か月 (53 週間) の時点で良好なアウトカムを示した患者の割合です。

患者の転帰は、以前は好ましくないと分類されていなかった治療開始後 12 か月 (53 週間) の時点で陰性の培養結果が得られた場合、良好と分類されます。

以下の場合、患者の転帰は好ましくないと分類されます。

1. 彼らは、割り当てられた治験治療を中止され、その後、別のレジメンで再開されます。
2. 欠席した治療を補う以外の何らかの理由で、予定された治療終了期間を超えて治療が延長された場合、
3. 予定された治療終了後にMDR-TB治療が再開される。
4. 単一の薬剤の置き換え以外の何らかの理由で、割り当てられた治験治療を変更する場合
5. 治療開始後最大12か月以内のいずれかの時点で死亡します。
6. 治療開始から 12 か月後に培養結果が陽性となっています。

主要な安全性アウトカム指標は、治療中および治療後 12 か月 (53 週間) までの追跡調査中に、DAIDS 基準で定義される高尿酸血症を除く、CTCAE 基準で定義されるグレード 3 以上の有害事象を経験した患者の割合です。治療の開始。

副次的結果の尺度には次のものが含まれます。

• 喀痰（塗抹標本および培養）換算までの時間
• 好ましくない有効性結果が得られるまでの時間
• 治療開始後24ヶ月の時点で良好な転帰を示した患者の割合
• すべてが治療中および経過観察中に死亡を引き起こす
• 副作用により2剤以上変更した患者の割合
• 治療中に発生した副作用の数
• 2 か月または 1 か月間治療を中断した患者の割合

サンプルサイズ

我々は、Nix-TB 研究と ZeNix 試験のアプローチを採用し、治療開始後 12 か月 (53 週間) の時点で良好な有効性結果が得られた患者の割合は 50% を超えるだろうと仮説を立てています。 この試験には対照群がありません。 45 人の参加者のサンプルは、両側 5% 有意水準を使用して、95% 信頼区間の下限が 50% より大きいことを示すために 90% を超える検出力を提供します。 研究レジメンの主な有効性を評価するために、登録を少なくとも80人の患者に拡大する予定です。

分析母集団の定義

治療意図 (ITT)

登録されたすべての患者が ITT 解析母集団に含まれます。

安全人口

治験治療を少なくとも 1 回受けたすべての患者が安全性解析対象集団に含まれます。

修正された治療意図 (mITT)

mITT集団は、治療開始前に分離株が採取され、その後感受性が判明したリファンピシン耐性イソニアジド感受性結核患者を除く、スクリーニング時にLJ培地またはMGIT培地で結核菌培養陽性となった登録患者すべてと定義される。リファンピシンに対する耐性、および治療開始前に採取された分離株を有し、その後表現型DSTでフルオロキノロン耐性があることが判明した患者。 全ゲノム配列決定は、表現型法と遺伝子型法の間で結果が一致しない菌株に対して行われます。 台湾 CDC の国家基準抗酸菌学研究室からの結果は、入手可能な場合には地元の研究室からの結果よりも優先されます。

プロトコルごと (PP)

PP 集団は、治療失敗または死亡を除き、プロトコールに準拠した治療コースを完了していない患者を除いた mITT 集団と同じになります。 治療失敗は、割り当てられた治療が終了するまで培養陰性を達成および維持できないことと定義されます。

プロトコールに準拠した治療方針の定義

患者は、治療の失敗または死亡を除き、プロトコールに準拠した治療コースを完了していない場合、プロトコールごとの分析から除外されます。

患者は、集中期と全治療期間の両方において、最小投与期間の 120% 以内に用量の 80% を服用したときに、プロトコルに準拠した治療コースを完了したことになります。 この目的のために、用量は、その特定の日の正しい用量のすべての治験薬として定義されます。

研究レジメンでは、延長の有無にかかわらず、患者は以下の治療を行っていればプロトコルに準拠した治療コースを完了したことになります。

• 集中期では76日以内（9週間の120%）に50回の投与（9週間の80%）、および
• 治療期間の延長に関係なく、全治療期間（つまり、集中期と継続期の合計）にわたって、235日（28週間の120%）以内に157回の投与（28週間の80%）。

統計的有意性

この試験では、P 値 <0.05 が統計的に有意であるとみなされます。