Короткий режим лечения туберкулеза, устойчивого к рифампицину и изониазиду

Туберкулез, устойчивый к рифампицину (РУ-ТБ), можно разделить на туберкулез, устойчивый к рифампицину, чувствительный к изониазиду (RrHs-ТБ), и туберкулез, устойчивый к рифампицину и изониазиду (МЛУ-ТБ), то есть МЛУ-ТБ. RrHs-TB и MDR-TB различаются, поскольку изониазид обладает мощной ранней бактерицидной активностью (EBA) и остается восприимчивым к RrHs-TB.

Стандартная противотуберкулезная схема первой линии, рекомендованная ВОЗ, состоит из изониазида и рифампицина в течение 6 месяцев с добавлением пиразинамида и этамбутола в течение первых 2 месяцев (2HRZE/4HR). Продолжительность лечения стандартной 6-месячной схемой первой линии в основном определяется стерилизующей способностью основного препарата, а именно рифампицина в сочетании с пиразинамидом. Моксифлоксацин обладал мощным действием EBA, сравнимым с действием изониазида. Бедаквилин начинает действовать с задержкой, но после нескольких дней лечения его эффективность сравнима с эффективностью изониазида и рифампицина. И моксифлоксацин, и бедаквилин обладают мощной стерилизующей активностью.

Чтобы избежать использования токсичной схемы лечения МЛУ-ТБ, мы предполагаем, что комбинация бедаквилина и моксифлоксацина не уступает рифампицину с точки зрения EBA и стерилизующей активности и может использоваться для замены рифампицина в стандартной противотуберкулезной терапии первой линии. режим (2HRZE/4HR) как новый подход к лечению RrHs-ТБ, а также больных туберкулезом, для которых рифамицин непереносим (Ri-TB), и больных туберкулезом, для которых предпочтительны рифамицин-сберегающие противотуберкулезные схемы из-за лекарственного -лекарственное взаимодействие (РС-ТБ).

Пробное вмешательство

Новый режим будет осуществляться в два этапа:

1. Интенсивная фаза, состоящая из изониазида, бедаквилина, моксифлоксацина и пиразинамида в течение 2 месяцев (9 недель). Перед началом лечения необходимо исключить устойчивость к изониазиду с помощью обычного фенотипического метода или быстрого молекулярного теста. Амикацин будет добавлен до получения результатов обычного ТЛЧ, если в начале лечения будет исключена устойчивость к изониазиду с помощью молекулярного теста. Если резистентность к изониазиду снова исключается повторным молекулярным тестом (тот же или другой молекулярный тест), амикацин можно отменить через две недели лечения.
2. Фаза продолжения лечения, состоящая из изониазида, бедаквилина и левофлоксацина в течение 4 месяцев (17 недель). Лечение может быть продлено на 3 месяца (13 недель) у пациентов с тяжелым заболеванием или с отсроченной конверсией культуры, определяемой положительным результатом культуры через 4 месяца лечения. Если прием пиразинамида прекращается раньше из-за нежелательной реакции, фаза продолжения будет продлена на 3 месяца (13 недель) при общей продолжительности лечения 9 месяцев (39 недель).

Отбор пациентов

Целевая аудитория:

1. Пациенты с диагнозом устойчивого к рифампицину и изониазиду туберкулеза (RrHs-TB),

   Следующие два типа пациентов также будут включены в программу, поскольку рифамицин не будет использоваться для лечения туберкулеза.

2. Пациенты с диагнозом восприимчивого туберкулеза, которые не могут переносить рифампицин из-за побочных реакций, у которых рифабутин непереносим или клинически не показан (Ri-TB),
3. Пациенты с туберкулезом, для которых предпочтительны схемы противотуберкулезной терапии с сохранением рифампицина (например, реципиенты трансплантатов органов) из-за лекарственного взаимодействия (RS-TB).

Тип конструкции

Это проспективное открытое исследование в одной группе, участники которого будут получать лечение по новой схеме.

Цели испытания

Основными целями судебного разбирательства являются:

1. Оценить долю пациентов с благоприятным исходом эффективности схемы исследования.
2. Оценить долю пациентов, у которых возникли нежелательные явления 3 степени или выше во время лечения и последующего наблюдения в рамках исследуемого режима.

Критерии оценки

Первичным показателем эффективности является доля пациентов с благоприятным исходом через 12 месяцев (53 недели) после начала лечения.

Исход пациента будет классифицирован как благоприятный, если у него будет отрицательный результат посева через 12 месяцев (53 недели) после начала лечения, который ранее не был классифицирован как неблагоприятный.

Исход пациента будет классифицирован как неблагоприятный, если:

1. они прекращают назначенное им исследуемое лечение и впоследствии возобновляют прием другого режима,
2. лечение продлевается сверх запланированного окончания лечения по любой причине, кроме восполнения пропущенного лечения,
3. они возобновляют лечение МЛУ-ТБ после запланированного окончания лечения,
4. они меняют назначенное им исследуемое лечение по любой причине, кроме замены одного препарата,
5. они умирают в любой момент в течение 12 месяцев после начала лечения,
6. у них есть положительный результат посева через 12 месяцев после начала лечения.

Первичным показателем безопасности является доля пациентов, у которых во время лечения и в течение периода наблюдения до 12 месяцев (53 недель) наблюдаются нежелательные явления 3-й степени или выше, как определено критериями CTCAE, за исключением гиперурикемии, которая будет определяться критериями DСПИД. начало лечения.

Вторичные показатели результатов включают в себя:

• Время до конверсии мокроты (мазок и посев)
• Время до неблагоприятного результата эффективности
• Доля пациентов с благоприятными исходами через 24 месяца после начала лечения
• Смертность от всех причин во время лечения и последующего наблюдения
• Доля пациентов с заменой 2 и более препаратов из-за побочных реакций на лекарственные средства
• Количество побочных реакций, возникших при лечении
• Доля пациентов с перерывом в лечении на 2 или мес.

Размер образца

Мы придерживаемся подхода исследования Nix-TB и исследования ZeNix и предполагаем, что доля пациентов с благоприятными результатами эффективности через 12 месяцев (53 недели) после начала лечения будет превышать 50%. В исследовании нет контрольной группы. Выборка из 45 участников обеспечит мощность более 90%, чтобы продемонстрировать, что нижняя граница 95% доверительного интервала превышает 50%, используя двусторонний уровень значимости 5%. Мы планируем расширить набор как минимум до 80 пациентов для оценки первичной эффективности схемы исследования.

Определения совокупности анализа

Лечение по назначению (ITT)

Все зарегистрированные пациенты будут включены в популяцию анализа ITT.

Безопасность населения

Все пациенты, принявшие хотя бы одну дозу исследуемого препарата, будут включены в популяцию для анализа безопасности.

Модифицированное лечение по назначению (mITT)

Популяция mITT определяется как все зарегистрированные пациенты, имеющие положительную культуру на M.tuberculosis на средах LJ или MGIT при скрининге, за исключением устойчивых к рифампицину больных туберкулезом, чувствительных к изониазиду, у которых изоляты были взяты до начала лечения, и впоследствии выяснилось, что они восприимчивы. к рифампицину, а также у пациентов, у которых изоляты, полученные до начала лечения, впоследствии оказались устойчивыми к фторхинолонам при фенотипическом ТЛЧ. Полногеномное секвенирование будет проводиться для штаммов с несогласованными результатами фенотипических и генотипических методов. Результаты национальной справочной микобактериологической лаборатории Тайваня CDC будут иметь приоритет над любыми результатами местных лабораторий, если таковые имеются.

По протоколу (PP)

Популяция PP будет такой же, как и популяция mITT, за исключением пациентов, не прошедших курс лечения в соответствии с протоколом, за исключением случаев неэффективности лечения или смерти. Неудача лечения определяется как неспособность достичь и поддерживать отрицательный результат посева до окончания назначенного лечения.

Определение курса лечения в соответствии с протоколом

Пациенты будут исключены из анализа каждого протокола, если они не пройдут курс лечения, соответствующий протоколу, за исключением случаев неэффективности лечения или смерти.

Пациент считается завершенным курсом лечения в соответствии с протоколом, если он принял 80% доз в течение 120% минимальной продолжительности как в интенсивной фазе, так и в течение всего периода лечения. Для этой цели доза определяется как прием всех исследуемых препаратов в правильной дозе для данного конкретного дня.

Для схемы исследования, с продлением или без него, пациент пройдет курс лечения в соответствии с протоколом, если он принял:

• 50 доз (80% от 9 недель) в течение 76 дней (120% от 9 недель) в интенсивной фазе и
• 157 доз (80% от 28 недель) в течение 235 дней (120% от 28 недель) в течение всего периода лечения (т.е. комбинированной фазы интенсивной и продолжения) независимо от продолжительности лечения.

Статистическая значимость

Значение P <0,05 будет считаться статистически значимым в этом исследовании.