Een kort regime voor rifampicine-resistente, isoniazide-gevoelige tuberculose

Rifampicine-resistente tuberculose (RR-TB) kan worden ingedeeld in rifampicine-resistente, isoniazide-gevoelige tuberculose (RrHs-TB) en rifampicine-resistente, isoniazide-resistente tuberculose (MDR-TB), dat wil zeggen MDR-TB. RrHs-TB en MDR-TB zijn verschillend omdat isoniazide een krachtige vroege bactericide activiteit (EBA) heeft en gevoelig blijft voor RrHs-TB.

Het standaard eerstelijns anti-tbc-regime, aanbevolen door de WHO, bestaande uit isoniazide en rifampicine gedurende 6 maanden, aangevuld met pyrazinamide en ethambutol gedurende de eerste 2 maanden (2 HRZE/4 HR). De duur van de behandeling van het standaard 6-maanden eerstelijnsregime wordt voornamelijk bepaald door de sterilisatiekracht van het kerngeneesmiddel, namelijk rifampicine, gecombineerd met pyrazinamide. Moxifloxacine had een krachtige EBA die vergelijkbaar is met die van isoniazide. Bedaquiline heeft een vertraagde werking, maar na een paar dagen behandeling is de EBA vergelijkbaar met die van isoniazide en rifampicine. Zowel moxifloxacine als bedaquiline hebben een krachtige steriliserende werking.

Om het gebruik van een toxisch MDR-TB-regime te vermijden, veronderstellen we dat de combinatie van bedaquiline en moxifloxacine niet inferieur is aan rifampicine in termen van EBA en steriliserende activiteit, en gebruikt zou kunnen worden ter vervanging van rifampicine in de standaard eerstelijns anti-TB-behandeling. behandelingsregime (2HRZE/4HR) als een nieuwe benadering voor de behandeling van RrHs-tbc, evenals van tbc-patiënten voor wie rifamycine ondraaglijk is (Ri-TB) en tbc-patiënten voor wie rifamycine-sparende anti-tbc-regimes de voorkeur hebben vanwege medicijngebruik -geneesmiddelinteractie (Rs-TB).

Proefinterventie

Het nieuwe regime zal in twee fasen worden gegeven:

1. Een intensieve fase bestaande uit isoniazide, bedaquiline, moxifloxacine en pyrazinamide gedurende 2 maanden (9 weken). Uitsluiting van isoniazideresistentie door conventionele fenotypische methode of door een snelle moleculaire test vóór aanvang van de behandeling is vereist. Amikacine zal worden toegevoegd voordat de resultaten van de conventionele zomertijd worden verkregen als de isoniazideresistentie wordt uitgesloten door middel van een moleculaire test bij aanvang van de behandeling. Als resistentie tegen isoniazide opnieuw wordt uitgesloten door een herhaalde moleculaire test (dezelfde of een andere moleculaire test), kan amikacine na twee weken behandeling worden stopgezet.
2. Een vervolgfase bestaande uit isoniazide, bedaquiline en levofloxacine gedurende 4 maanden (17 weken). De behandeling kan met 3 maanden (13 weken) worden verlengd bij patiënten met een ernstige ziekte of met een vertraagde cultuurconversie, gedefinieerd als een positieve cultuur na 4 maanden behandeling. Als pyrazinamide eerder wordt stopgezet vanwege een bijwerking, wordt de voortzettingsfase verlengd met 3 maanden (13 weken) voor een totale behandelingsduur van 9 maanden (39 weken).

Selectie van patiënten

De doelgroep is:

1. Patiënten bij wie de diagnose rifampicine-resistente isoniazide-gevoelige tuberculose (RrHs-TB) is gesteld,

   De volgende twee typen patiënten zullen ook worden geïncludeerd omdat rifamycine niet zal worden gebruikt bij de behandeling van tuberculose

2. Patiënten bij wie de diagnose gevoelige tuberculose is gesteld en die rifampicine niet kunnen verdragen vanwege bijwerkingen, bij wie rifabutine ondraaglijk is of klinisch niet geïndiceerd (Ri-TB),
3. Patiënten met tuberculose voor wie rifampicinesparende anti-tbc-regimes de voorkeur hebben (zoals ontvangers van orgaantransplantaties) vanwege geneesmiddelinteracties (Rs-TB).

Type ontwerp

Dit is een prospectief open-label onderzoek in één groep waarbij de deelnemers met een nieuw regime zullen worden behandeld.

Proefdoelstellingen

De primaire doelstellingen van de proef zijn:

1. Om het percentage patiënten te beoordelen met een gunstig resultaat op het gebied van de werkzaamheid van het onderzoeksregime.
2. Om het percentage patiënten te beoordelen dat bijwerkingen van graad 3 of hoger ervaart tijdens de behandeling en de follow-up in het onderzoeksregime.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid is het percentage patiënten met een gunstig resultaat 12 maanden (53 weken) na aanvang van de behandeling.

De uitkomst van een patiënt wordt als gunstig geclassificeerd als hij 12 maanden (53 weken) na aanvang van de behandeling een negatief kweekresultaat heeft dat niet eerder als ongunstig is geclassificeerd.

De uitkomst van een patiënt wordt als ongunstig geclassificeerd als:

1. zij worden stopgezet met hun toegewezen onderzoeksbehandeling en vervolgens opnieuw gestart met een ander regime,
2. de behandeling wordt verlengd tot na het geplande einde van de behandeling om een ​​andere reden dan het inhalen van een gemiste behandeling,
3. ze worden hervat met een MDR-tbc-behandeling na het geplande einde van de behandeling,
4. zij de toegewezen onderzoeksbehandeling wijzigen om een ​​andere reden dan de vervanging van een enkel geneesmiddel,
5. zij overlijden op enig moment tot 12 maanden na aanvang van de behandeling,
6. ze hebben een positief kweekresultaat 12 maanden na aanvang van de behandeling.

De primaire uitkomstmaat voor de veiligheid is het percentage patiënten dat een bijwerking van graad 3 of hoger ervaart, zoals gedefinieerd door de CTCAE-criteria, met uitzondering van hyperurikemie, die zal worden gedefinieerd door de DAIDS-criteria, tijdens de behandeling en de follow-up tot 12 maanden (53 weken) na de behandeling. behandeling starten.

Secundaire uitkomstmaten zijn onder meer:

• Tijd tot sputumconversie (uitstrijkje en cultuur).
• Tijd tot ongunstige werkzaamheidsresultaten
• Het percentage patiënten met een gunstig resultaat 24 maanden na aanvang van de behandeling
• Allemaal oorzaken van sterfte tijdens de behandeling en de follow-up
• Het percentage patiënten bij wie van 2 of meer geneesmiddelen is gewisseld vanwege bijwerkingen
• Aantal bijwerkingen dat optreedt tijdens de behandeling
• Het percentage patiënten bij wie de behandeling twee of maanden is onderbroken

Monstergrootte

We volgen de aanpak van de Nix-TB-studie en de ZeNix-studie en veronderstellen dat het aandeel patiënten met gunstige werkzaamheidsresultaten 12 maanden (53 weken) na aanvang van de behandeling groter zou zijn dan 50%. De proef kent geen controlegroep. Een steekproef van 45 deelnemers zou meer dan 90% power opleveren om aan te tonen dat de ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval groter is dan 50%, met gebruikmaking van een tweezijdig significantieniveau van 5%. We zijn van plan de inschrijving uit te breiden naar ten minste 80 patiënten om de primaire werkzaamheid van het onderzoeksregime te beoordelen.

Analyse populatiedefinities

Intention-to-treat (ITT)

Alle ingeschreven patiënten zullen worden opgenomen in de ITT-analysepopulatie.

Veiligheidspopulatie

Alle patiënten die ten minste één dosis proefbehandeling hebben genomen, worden opgenomen in de veiligheidsanalysepopulatie.

Gemodificeerde intentie om te behandelen (mITT)

De mITT-populatie wordt gedefinieerd als alle ingeschreven patiënten die tijdens de screening een positieve kweek voor M. tuberculosis op LJ- of MGIT-media hebben, met uitzondering van rifampicine-resistente, voor isoniazide gevoelige tbc-patiënten met isolaten die vóór de start van de behandeling zijn genomen en die vervolgens gevoelig blijken te zijn. tegen rifampicine, en patiënten met isolaten die vóór de start van de behandeling zijn ingenomen en die vervolgens resistent blijken te zijn tegen fluorochinolonen tijdens fenotypische zomertijd. Er zal sequencing van het hele genoom worden uitgevoerd voor stammen met tegenstrijdige resultaten tussen fenotypische en genotypische methoden. Resultaten van het nationale referentielaboratorium voor mycobacteriologie van Taiwan CDC zullen voorrang krijgen op resultaten van lokale laboratoria, indien beschikbaar.

Per protocol (PP)

De PP-populatie zal dezelfde zijn als de mITT-populatie, met uitsluiting van patiënten die een behandelingskuur die zich aan het protocol houdt niet voltooien, anders dan vanwege falen van de behandeling of overlijden. Behandelingsfalen wordt gedefinieerd als het onvermogen om cultuurnegativiteit te bereiken en te behouden tot het einde van de toegewezen behandeling.

Definitie van een protocolconforme behandelingskuur

Patiënten worden uitgesloten van de analyse per protocol als zij een behandelingskuur die het protocol volgt niet voltooien, anders dan bij falen van de behandeling of overlijden.

Een patiënt zal een behandelingskuur hebben voltooid die aan het protocol voldoet, wanneer hij 80% van de doses binnen 120% van de minimale duur heeft ingenomen, zowel in de intensieve fase als tijdens de gehele behandelingsperiode. Voor dit doel wordt een dosis gedefinieerd als alle onderzoeksmedicijnen in de juiste dosis voor die specifieke dag.

Voor het onderzoeksregime, met of zonder verlenging, heeft een patiënt een protocolconforme behandelingskuur voltooid als hij of zij het volgende heeft gedaan:

• 50 doses (80% van 9 weken) binnen 76 dagen (120% van 9 weken) in de intensieve fase, en
• 157 doses (80% van 28 weken) binnen 235 dagen (120% van 28 weken) gedurende de gehele behandelingsperiode (d.w.z. de gecombineerde intensieve en vervolgfasen), ongeacht verlengingen van de behandeling.

Statistische significantie

P-waarde <0,05 wordt in dit onderzoek als statistisch significant beschouwd.