Um regime curto para tuberculose suscetível à isoniazida resistente à rifampicina

A tuberculose resistente à rifampicina (TB-RR) pode ser classificada em TB resistente à rifampicina e sensível à isoniazida (TBRrHs) e TB resistente à rifampicina e resistente à isoniazida (TB-MDR), ou seja, TB-MDR. RrHs-TB e MDR-TB são diferentes porque a isoniazida tem potente atividade bactericida precoce (EBA) e permanece suscetível na RrHs-TB.

O regime anti-TB padrão de primeira linha recomendado pela OMS consiste em isoniazida e rifampicina durante 6 meses, suplementado com pirazinamida e etambutol durante os 2 meses iniciais (2HRZE/4HR). A duração do tratamento do regime padrão de primeira linha de 6 meses é determinada principalmente pelo poder de esterilização do medicamento principal, nomeadamente a rifampicina, emparelhada com a pirazinamida. A moxifloxacina tinha um EBA potente comparável ao da isoniazida. A bedaquilina tem início de ação retardado, mas após alguns dias de tratamento seu EBA é comparável ao da isoniazida e da rifampicina. Tanto a moxifloxacina quanto a bedaquilina têm potente atividade esterilizante.

Para evitar o uso de um regime tóxico para TB-MDR, levantamos a hipótese de que a combinação de bedaquilina e moxifloxacina não é inferior à rifampicina em termos de EBA e atividade esterilizante, e poderia ser usada para substituir a rifampicina no anti-TB padrão de primeira linha. regime (2HRZE/4HR) como uma nova abordagem para o tratamento de RrHs-TB, bem como pacientes com TB para os quais a rifamicina é intolerável (Ri-TB) e pacientes com TB para os quais regimes anti-TB poupadores de rifamicina são preferidos devido ao medicamento -interação medicamentosa (Rs-TB).

Intervenção experimental

O novo regime será administrado em duas fases:

1. Uma fase intensiva composta por isoniazida, bedaquilina, moxifloxacina e pirazinamida durante 2 meses (9 semanas). É necessária a exclusão da resistência à isoniazida pelo método fenotípico convencional ou por um teste molecular rápido antes do início do tratamento. A amicacina será adicionada antes da obtenção dos resultados do TSA convencional se a exclusão da resistência à isoniazida for feita por um teste molecular no início do tratamento. Se a resistência à isoniazida for novamente excluída por um teste molecular repetido (o mesmo ou um teste molecular diferente), a amicacina poderá ser abandonada após duas semanas de tratamento.
2. Uma fase de continuação consistindo em isoniazida, bedaquilina e levofloxacina por 4 meses (17 semanas). O tratamento pode ser prolongado por 3 meses (13 semanas) em pacientes com doença grave ou com conversão tardia da cultura, definida por cultura positiva aos 4 meses de tratamento. Se a pirazinamida for descontinuada mais cedo devido a reação adversa, a fase de continuação será estendida por 3 meses (13 semanas) para uma duração total do tratamento de 9 meses (39 semanas).

Seleção de pacientes

A população-alvo é:

1. Pacientes com diagnóstico de TB suscetível à isoniazida resistente à rifampicina (RrHs-TB),

   Os dois tipos de pacientes a seguir também serão inscritos porque a rifamicina não será usada no tratamento da TB

2. Pacientes com diagnóstico de TB suscetível que não toleram a rifampicina devido a reações adversas, nos quais a rifabutina é intolerável ou clinicamente não indicada (Ri-TB),
3. Pacientes com TB para os quais são preferidos regimes anti-TB poupadores de rifampicina (como receptores de transplante de órgãos) devido à interação medicamentosa (Rs-TB).

Tipo de desenho

Este é um estudo prospectivo aberto de grupo único em que os participantes serão tratados com um novo regime.

Objetivos do teste

Os objetivos principais do ensaio são:

1. Para avaliar a proporção de pacientes com um resultado de eficácia favorável no regime do estudo.
2. Para avaliar a proporção de pacientes que apresentam eventos adversos de grau 3 ou superior durante o tratamento e acompanhamento no regime de estudo.

Medidas de resultado

A medida do resultado primário de eficácia é a proporção de pacientes com um resultado favorável 12 meses (53 semanas) após o início do tratamento.

O resultado de um paciente será classificado como favorável se apresentar resultado de cultura negativo 12 meses (53 semanas) após o início do tratamento, não tendo sido previamente classificado como desfavorável.

O resultado de um paciente será classificado como desfavorável se:

1. eles são descontinuados do tratamento do estudo alocado e subsequentemente reiniciados com um regime diferente,
2. o tratamento for prolongado além do final programado do tratamento por qualquer motivo que não seja compensar o tratamento perdido,
3. eles são reiniciados em qualquer tratamento para TB-MDR após o término programado do tratamento,
4. eles alterarem o tratamento do estudo alocado por qualquer motivo que não seja a substituição de um único medicamento,
5. eles morrem a qualquer momento até 12 meses após o início do tratamento,
6. eles têm um resultado de cultura positivo 12 meses após o início do tratamento.

A medida de resultado primário de segurança é a proporção de pacientes que apresentam um evento adverso de grau 3 ou superior, conforme definido pelos critérios CTCAE, exceto hiperuricemia, que será definida pelos critérios DAIDS, durante o tratamento e acompanhamento até 12 meses (53 semanas) após início do tratamento.

As medidas de resultados secundários incluem:

• Tempo para conversão de escarro (esfregaço e cultura)
• Tempo para resultado de eficácia desfavorável
• A proporção de pacientes com resultados favoráveis ​​24 meses após o início do tratamento
• Todas as causas de mortalidade durante o tratamento e acompanhamento
• A proporção de pacientes com troca de 2 ou mais medicamentos devido a reações adversas a medicamentos
• Número de reações adversas que ocorrem durante o tratamento
• A proporção de pacientes com interrupção do tratamento por 2 ou meses

Tamanho da amostra

Adotamos a abordagem do estudo Nix-TB e do estudo ZeNix e levantamos a hipótese de que a proporção de pacientes com resultados de eficácia favoráveis ​​​​12 meses (53 semanas) após o início do tratamento seria superior a 50%. O ensaio não possui grupo de controle. Uma amostra de 45 participantes forneceria mais de 90% de poder para demonstrar que o limite inferior do intervalo de confiança de 95% é superior a 50%, utilizando um nível de significância bilateral de 5%. Planejamos expandir a inscrição para pelo menos 80 pacientes para avaliar a eficácia primária do regime de estudo.

Análise de definições populacionais

Intenção de tratar (ITT)

Todos os pacientes inscritos serão incluídos na população de análise ITT.

População de segurança

Todos os pacientes que tomaram pelo menos uma dose do tratamento experimental serão incluídos na população de análise de segurança.

Intenção de tratar modificada (mITT)

A população mITT é definida como todos os pacientes inscritos que apresentam uma cultura positiva para M. tuberculosis em meios LJ ou MGIT na triagem, com exceção de pacientes com TB suscetíveis à isoniazida resistentes à rifampicina com isolados colhidos antes do início do tratamento que são subsequentemente considerados suscetíveis à rifampicina e pacientes com isolados obtidos antes do início do tratamento que posteriormente se revelaram resistentes às fluoroquinolonas no TSA fenotípico. O sequenciamento completo do genoma será feito para cepas com resultados discordantes entre métodos fenotípicos e genotípicos. Os resultados do laboratório nacional de micobacteriologia de referência do CDC de Taiwan terão prioridade sobre quaisquer resultados de laboratórios locais, quando disponíveis.

Por protocolo (PP)

A população PP será a mesma que a população mITT, com a exclusão de pacientes que não completaram um curso de tratamento aderente ao protocolo, exceto por falha do tratamento ou morte. A falha do tratamento é definida como falha em atingir e manter a negatividade da cultura até o final do tratamento alocado.

Definição de um curso de tratamento aderente ao protocolo

Os pacientes serão excluídos da análise por protocolo se não concluírem um curso de tratamento aderente ao protocolo, exceto por falha do tratamento ou morte.

Um paciente terá concluído um curso de tratamento aderente ao protocolo quando tiver tomado 80% das doses dentro de 120% da duração mínima, tanto na fase intensiva quanto em todo o período de tratamento. Para este propósito, uma dose é definida como todos os medicamentos do estudo na dose correta para aquele dia específico.

Para o regime do estudo, com ou sem extensão, o paciente terá concluído um curso de tratamento aderente ao protocolo se tiver tomado:

• 50 doses (80% de 9 semanas) em 76 dias (120% de 9 semanas) na fase intensiva, e
• 157 doses (80% de 28 semanas) em 235 dias (120% de 28 semanas) durante todo o período de tratamento (ou seja, as fases combinadas intensiva e de continuação), independentemente das extensões do tratamento.

Significado estatístico

Valor P <0,05 será considerado estatisticamente significativo neste ensaio.