Un régimen breve para la tuberculosis resistente a la rifampicina y sensible a la isoniazida

La tuberculosis resistente a la rifampicina (TB-RR) podría clasificarse en tuberculosis resistente a la rifampicina y sensible a la isoniazida (TB-RrHs) y tuberculosis resistente a la rifampicina y resistente a la isoniazida (TB-MDR), es decir, TB-MDR. La TB-RrHs y la TB-MDR son diferentes porque la isoniazida tiene una potente actividad bactericida temprana (EBA) y sigue siendo susceptible en la TB-RrHs.

El régimen antituberculoso estándar de primera línea recomendado por la OMS consiste en isoniazida y rifampicina durante 6 meses complementados con pirazinamida y etambutol durante los 2 meses iniciales (2HRZE/4HR). La duración del tratamiento del régimen estándar de 6 meses de primera línea está determinada principalmente por el poder de esterilización del fármaco principal, a saber, la rifampicina, combinada con pirazinamida. La moxifloxacina tenía un potente EBA comparable al de la isoniazida. La bedaquilina ha retrasado el inicio de su acción, pero después de unos días de tratamiento su EBA es comparable al de la isoniazida y la rifampicina. Tanto la moxifloxacina como la bedaquilina tienen una potente actividad esterilizante.

Para evitar el uso de un régimen tóxico para la tuberculosis MDR, planteamos la hipótesis de que la combinación de bedaquilina y moxifloxacina no es inferior a la rifampicina en términos de EBA y actividad esterilizante, y podría usarse para sustituir a la rifampicina en el tratamiento estándar de primera línea contra la tuberculosis. régimen (2HRZE/4HR) como un enfoque novedoso para el tratamiento de la tuberculosis RrHs, así como para pacientes con tuberculosis para quienes la rifamicina es intolerable (TB-Ri) y pacientes con tuberculosis para quienes se prefieren regímenes antituberculosos ahorradores de rifamicina debido al fármaco. -interacción farmacológica (Rs-TB).

Intervención de prueba

El nuevo régimen se administrará en dos fases:

1. Una fase intensiva compuesta por isoniazida, bedaquilina, moxifloxacino y pirazinamida durante 2 meses (9 semanas). Se requiere la exclusión de la resistencia a la isoniazida mediante el método fenotípico convencional o mediante una prueba molecular rápida antes del inicio del tratamiento. Se agregará amikacina antes de obtener los resultados de la PSD convencional si la exclusión de la resistencia a la isoniazida se realiza mediante una prueba molecular al inicio del tratamiento. Si se vuelve a excluir la resistencia a la isoniazida mediante una prueba molecular repetida (ya sea la misma prueba molecular o una diferente), la amikacina podría suspenderse después de dos semanas de tratamiento.
2. Una fase de continuación que consta de isoniazida, bedaquilina y levofloxacino durante 4 meses (17 semanas). El tratamiento puede extenderse por 3 meses (13 semanas) en pacientes con enfermedad grave o con conversión tardía del cultivo, definida por cultivo positivo a los 4 meses de tratamiento. Si la pirazinamida se suspende antes debido a una reacción adversa, la fase de continuación se extenderá por 3 meses (13 semanas) para una duración total del tratamiento de 9 meses (39 semanas).

Selección de pacientes

La población objetivo es:

1. Pacientes diagnosticados de tuberculosis sensible a isoniazida resistente a rifampicina (TB-RrHs),

   También se inscribirán los siguientes dos tipos de pacientes porque la rifamicina no se utilizará en el tratamiento de la tuberculosis.

2. Pacientes diagnosticados de TB susceptible que no toleran la rifampicina debido a reacciones adversas, en quienes la rifabutina es intolerable o clínicamente no está indicada (TB-Ri),
3. Pacientes con tuberculosis para quienes se prefieren regímenes antituberculosos ahorradores de rifampicina (como receptores de trasplantes de órganos) debido a la interacción farmacológica (TB-Rs).

tipo de diseño

Este es un estudio prospectivo de etiqueta abierta de un solo grupo en el que los participantes serán tratados con un régimen novedoso.

Objetivos del ensayo

Los objetivos principales del ensayo son:

1. Evaluar la proporción de pacientes con un resultado de eficacia favorable en el régimen del estudio.
2. Evaluar la proporción de pacientes que experimentan eventos adversos de grado 3 o mayor durante el tratamiento y el seguimiento en el régimen del estudio.

Medidas de resultado

La medida de resultado primaria de eficacia es la proporción de pacientes con un resultado favorable 12 meses (53 semanas) después del inicio del tratamiento.

El resultado de un paciente se clasificará como favorable si tiene un resultado de cultivo negativo 12 meses (53 semanas) después del inicio del tratamiento que no haya sido clasificado previamente como desfavorable.

El resultado de un paciente se clasificará como desfavorable si:

1. se les suspende el tratamiento del estudio asignado y posteriormente se les reinicia con un régimen diferente,
2. el tratamiento se extiende más allá del final programado del tratamiento por cualquier motivo que no sea recuperar el tratamiento perdido,
3. se reinicia cualquier tratamiento para la TB-MDR después del final programado del tratamiento,
4. cambian el tratamiento del estudio asignado por cualquier motivo que no sea el reemplazo de un solo medicamento,
5. mueren en cualquier momento hasta 12 meses después del inicio del tratamiento,
6. tienen un resultado de cultivo positivo a los 12 meses después del inicio del tratamiento.

La principal medida de resultado de seguridad es la proporción de pacientes que experimentan un evento adverso de grado 3 o mayor, según lo definido por los criterios CTCAE, excepto la hiperuricemia que se definirá según los criterios DAIDS, durante el tratamiento y el seguimiento hasta 12 meses (53 semanas) después. inicio del tratamiento.

Las medidas de resultado secundarias incluyen:

• Tiempo hasta la conversión del esputo (frotis y cultivo)
• Tiempo hasta el resultado de eficacia desfavorable
• La proporción de pacientes con resultados favorables a los 24 meses después del inicio del tratamiento.
• Mortalidad por todas las causas durante el tratamiento y el seguimiento.
• La proporción de pacientes con un cambio de 2 o más medicamentos por reacciones adversas al medicamento.
• Número de reacciones adversas que ocurren durante el tratamiento.
• La proporción de pacientes con interrupción del tratamiento durante 2 o meses.

Tamaño de la muestra

Adoptamos el enfoque del estudio Nix-TB y el ensayo ZeNix y planteamos la hipótesis de que la proporción de pacientes con resultados de eficacia favorables a los 12 meses (53 semanas) después del inicio del tratamiento sería superior al 50%. El ensayo no tiene un grupo de control. Una muestra de 45 participantes proporcionaría más del 90% de poder para demostrar que el límite inferior del intervalo de confianza del 95% es superior al 50%, utilizando un nivel de significancia bilateral del 5%. Planeamos ampliar la inscripción a al menos 80 pacientes para evaluar la eficacia primaria del régimen de estudio.

Análisis de definiciones de población.

Intención de tratar (ITT)

Todos los pacientes inscritos se incluirán en la población de análisis ITT.

Población de seguridad

Todos los pacientes que hayan recibido al menos una dosis del tratamiento del ensayo se incluirán en la población del análisis de seguridad.

Intención de tratar modificada (ITTm)

La población mITT se define como todos los pacientes inscritos que tienen un cultivo positivo para M. tuberculosis en medios LJ o MGIT en el momento de la selección, con la excepción de los pacientes con tuberculosis susceptible a la isoniazida resistente a la rifampicina con aislamientos tomados antes del inicio del tratamiento que posteriormente se consideran susceptibles. a rifampicina, y pacientes con aislamientos tomados antes del inicio del tratamiento que posteriormente resultan resistentes a las fluoroquinolonas en la PSD fenotípica. Se realizará la secuenciación del genoma completo de las cepas con resultados discordantes entre los métodos fenotípicos y genotípicos. Los resultados del laboratorio nacional de micobacteriología de referencia de los CDC de Taiwán tendrán prioridad sobre los resultados de los laboratorios locales cuando estén disponibles.

Por protocolo (PP)

La población PP será la misma que la población mITT con la exclusión de los pacientes que no completen un curso de tratamiento conforme al protocolo, excepto por fracaso del tratamiento o muerte. El fracaso del tratamiento se define como la imposibilidad de lograr y mantener un cultivo negativo hasta el final del tratamiento asignado.

Definición de un curso de tratamiento que se ajuste al protocolo

Los pacientes serán excluidos del análisis por protocolo si no completan un ciclo de tratamiento que cumpla con el protocolo, excepto por falla del tratamiento o muerte.

Un paciente habrá completado un tratamiento conforme al protocolo cuando haya tomado el 80% de las dosis dentro del 120% de la duración mínima tanto en la fase intensiva como en todo el período de tratamiento. Para ello, una dosis se define como todos los medicamentos del estudio en la dosis correcta para ese día en particular.

Para el régimen del estudio, con o sin extensión, un paciente habrá completado un ciclo de tratamiento conforme al protocolo si ha tomado:

• 50 dosis (80% de 9 semanas) dentro de 76 días (120% de 9 semanas) en la fase intensiva, y
• 157 dosis (80 % de 28 semanas) en 235 días (120 % de 28 semanas) durante todo el período de tratamiento (es decir, las fases intensiva y de continuación combinadas) independientemente de las extensiones del tratamiento.

Significancia estadística

El valor de p <0,05 se considerará estadísticamente significativo en este ensayo.