Lyhyt hoito-ohjelma rifampisiiniresistentille isoniatsidille herkälle tuberkuloosille

Rifampisiiniresistentti tuberkuloosi (RR-TB) voidaan luokitella rifampisiinille resistenttiin, isoniatsidille herkkään tuberkuloosiin (RrHs-TB) ja rifampisiiniresistenttiin, isoniatsidille resistenttiin tuberkuloosiin (MDR-TB), eli MDR-TB:hen. RrHs-TB ja MDR-TB ovat erilaisia, koska isoniatsidilla on voimakas varhainen bakterisidinen vaikutus (EBA) ja se on edelleen herkkä RrHs-TB:lle.

WHO:n suosittelema tavallinen ensimmäisen linjan tuberkuloosin vastainen hoito-ohjelma, joka koostuu isoniatsidista ja rifampisiinista koko 6 kuukauden ajan, jota täydennetään pyratsiiniamidilla ja etambutolilla ensimmäisten 2 kuukauden ajan (2HRZE/4HR). Ensimmäisen linjan 6 kuukauden tavanomaisen hoito-ohjelman hoidon kesto määräytyy pääasiassa ydinlääkkeen, nimittäin rifampisiinin, pyratsiiniamidin kanssa yhdistettynä sterilointivoiman perusteella. Moksifloksasiinilla oli voimakas EBA, joka on verrattavissa isoniatsidiin. Bedakiliini on viivästyttänyt vaikutuksen alkamista, mutta muutaman päivän hoidon jälkeen sen EBA on verrattavissa isoniatsidin ja rifampisiinin EBA-arvoon. Sekä moksifloksasiinilla että bedakiliinilla on tehokas steriloiva vaikutus.

Myrkyllisen MDR-TB-hoidon välttämiseksi oletamme, että bedakiliinin ja moksifloksasiinin yhdistelmä ei ole huonompi kuin rifampisiini EBA:n ja steriloivan vaikutuksen suhteen, ja sitä voitaisiin käyttää rifampisiinin korvaamiseen tavallisessa ensimmäisen linjan anti-TB-lääkkeessä. hoito-ohjelma (2HRZE/4HR) uutena lähestymistavana RrHs-TB:n hoitoon sekä tuberkuloosipotilaille, joille rifamysiini on sietämätön (Ri-TB) ja tuberkuloosipotilaille, joille rifamysiiniä säästävät anti-TB-ohjelmat ovat suositeltavia lääkkeen vuoksi - huumeiden vuorovaikutus (Rs-TB).

Kokeellinen interventio

Uusi hoito-ohjelma annetaan kahdessa vaiheessa:

1. Intensiivinen vaihe, joka koostuu isoniatsidista, bedakiliinista, moksifloksasiinista ja pyratsiiniamidista 2 kuukauden (9 viikon) ajan. Isoniatsidiresistenssi on suljettava pois tavanomaisella fenotyyppimenetelmällä tai nopealla molekyylitestillä ennen hoidon aloittamista. Amikasiini lisätään ennen tavanomaisten DST-tulosten saamista, jos isoniatsidiresistenssi suljetaan pois molekyylitestillä hoidon alussa. Jos isoniatsidiresistenssi suljetaan pois toistuvalla molekyylitestillä (joko sama tai eri molekyylitesti), amikasiini voidaan jättää pois kahden viikon hoidon jälkeen.
2. Jatkovaihe, joka koostuu isoniatsidista, bedakiliinista ja levofloksasiinista 4 kuukauden (17 viikon) ajan. Hoitoa voidaan pidentää 3 kuukaudella (13 viikkoa) potilailla, joilla on vakava sairaus tai viivästynyt viljelmän muuntaminen, mikä määritellään viljelmän positiivisena 4 kuukauden hoidon jälkeen. Jos pyratsinamidihoito lopetetaan aikaisemmin haittavaikutuksen vuoksi, jatkovaihetta pidennetään 3 kuukaudella (13 viikkoa) hoidon kokonaiskestoksi 9 kuukautta (39 viikkoa).

Potilaiden valinta

Kohderyhmä on:

1. Potilaat, joilla on diagnosoitu rifampisiinille resistentti isoniatsidille herkkä tuberkuloosi (RrHs-TB),

   Myös seuraavat kaksi potilastyyppiä otetaan mukaan, koska rifamysiiniä ei käytetä tuberkuloosin hoidossa

2. Potilaat, joilla on diagnosoitu herkkä tuberkuloosi ja jotka eivät voi sietää rifampisiinia haittavaikutusten vuoksi, joille rifabutiini ei ole sietänyt tai ei ole kliinisesti aiheellista (Ri-TB),
3. Tuberkuloosipotilaat, joille rifampisiinia säästävät tuberkuloosin vastaiset hoito-ohjelmat ovat suositeltavia (kuten elinsiirtojen saajat) lääkeaineiden välisen yhteisvaikutuksen (Rs-TB) vuoksi.

Suunnittelun tyyppi

Tämä on tulevaisuuden avoin yhden ryhmän tutkimus, jossa osallistujia hoidetaan uudella hoito-ohjelmalla.

Kokeen tavoitteet

Kokeen ensisijaiset tavoitteet ovat:

1. Arvioida niiden potilaiden osuutta, joilla on myönteinen tehokkuus tutkimusohjelmassa.
2. Arvioida niiden potilaiden osuutta, joilla on 3. asteen tai suurempia haittavaikutuksia hoidon ja seurannan aikana tutkimusohjelman aikana.

Tulostoimenpiteet

Ensisijainen tehon mittaustulos on niiden potilaiden osuus, joilla on myönteinen tulos 12 kuukauden (53 viikon) kuluttua hoidon aloittamisesta.

Potilaan tulos luokitellaan suotuisaksi, jos hänellä on negatiivinen viljelytulos 12 kuukauden (53 viikon) kuluttua hoidon aloittamisesta, jota ei ole aiemmin luokiteltu epäsuotuisaksi.

Potilaan tulos luokitellaan epäsuotuisaksi, jos:

1. ne lopetetaan heille määrätystä tutkimushoidosta ja aloitetaan myöhemmin uudelleen eri hoito-ohjelmalla,
2. hoitoa pidennetään hoidon aikataulun jälkeen jostain muusta syystä kuin hoitoon jääneen hoidon vuoksi,
3. ne aloitetaan uudelleen millä tahansa MDR-TB-hoidolla suunnitellun hoidon päättymisen jälkeen,
4. he muuttavat heille osoitettua tutkimushoitoa mistä tahansa muusta syystä kuin yhden lääkkeen korvaamisesta,
5. he kuolevat milloin tahansa 12 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen,
6. niillä on positiivinen viljelytulos 12 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta.

Ensisijainen turvallisuustulosmitta on niiden potilaiden osuus, jotka kokevat CTCAE-kriteereissä määritellyn asteen 3 tai sitä korkeamman haittatapahtuman, paitsi hyperurikemian, joka määritellään DAIDS-kriteerien mukaan, hoidon ja seurannan aikana 12 kuukauden (53 viikon) jälkeen. hoidon aloitus.

Toissijaisia ​​tulosmittauksia ovat:

• Aika ysköksen (sively ja viljely) muuntamiseen
• Aika epäedulliseen tehokkuustulokseen
• Niiden potilaiden osuus, joiden tulokset olivat suotuisat 24 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta
• Kaikki aiheuttaa kuolleisuutta hoidon ja seurannan aikana
• Niiden potilaiden osuus, jotka ovat vaihtaneet kahta tai useampaa lääkettä haittavaikutusten vuoksi
• Hoidon aikana ilmenneiden haittavaikutusten lukumäärä
• Niiden potilaiden osuus, joiden hoito on keskeytynyt 2 tai kuukaudeksi

Otoskoko

Käytämme Nix-TB-tutkimuksen ja ZeNix-tutkimuksen lähestymistapaa ja oletamme, että potilaiden osuus, joilla on suotuisat tehokkuustulokset 12 kuukauden (53 viikon) kuluttua hoidon aloittamisesta, olisi yli 50 %. Kokeessa ei ole kontrolliryhmää. 45 osallistujan otos antaisi yli 90 %:n tehon osoittamaan, että 95 %:n luottamusvälin alaraja on suurempi kuin 50 %, käyttämällä kaksipuolista 5 %:n merkitsevyystasoa. Aiomme laajentaa ilmoittautumisen vähintään 80 potilaaseen arvioidaksemme tutkimusohjelman ensisijaisen tehokkuuden.

Analysoi populaation määritelmät

Intention-to-treat (ITT)

Kaikki ilmoittautuneet potilaat sisällytetään ITT-analyysipopulaatioon.

Turvallisuusväestö

Kaikki potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen koehoitoa, sisällytetään turvallisuusanalyysipopulaatioon.

Muokattu hoitoaiko (mITT)

mITT-populaatioksi määritellään kaikki tutkimukseen otetut potilaat, joilla on positiivinen M. tuberculosis -viljelmä LJ- tai MGIT-elatusaineella seulonnassa, lukuun ottamatta rifampisiinille resistenttejä isoniatsidille herkkiä tuberkuloosipotilaita, joiden isolaatit on otettu ennen hoidon aloittamista ja joiden todetaan myöhemmin olevan herkkiä rifampisiinille ja potilaille, joiden isolaatit on otettu ennen hoidon aloittamista ja joiden on myöhemmin havaittu olevan resistenttejä fluorokinoloneille fenotyyppisen DST:n aikana. Koko genomin sekvensointi tehdään kannoille, joiden tulokset ovat ristiriidassa fenotyyppisten ja genotyyppisten menetelmien välillä. Taiwanin CDC:n kansallisen mykobakteriologian vertailulaboratorion tulokset ovat etusijalla paikallisten laboratorioiden tuloksiin nähden, jos niitä on saatavilla.

Protokollakohtainen (PP)

PP-populaatio on sama kuin mITT-populaatio, lukuun ottamatta potilaat, jotka eivät ole suorittaneet protokollaa noudattavaa hoitoa, paitsi jos hoito epäonnistuu tai kuolee. Hoidon epäonnistuminen määritellään epäonnistumiseksi saavuttaa ja ylläpitää viljelmän negatiivisuutta määrätyn hoidon loppuun asti.

Protokollaa noudattavan hoitojakson määrittely

Potilaat suljetaan pois protokollakohtaisesta analyysistä, jos he eivät suorita protokollan mukaista hoitoa, paitsi hoidon epäonnistumisen tai kuoleman vuoksi.

Potilas on suorittanut protokollaa noudattavan hoitojakson, kun hän on ottanut 80 % annoksista 120 %:n sisällä vähimmäiskestosta sekä intensiivisessä vaiheessa että koko hoitojakson aikana. Tätä tarkoitusta varten annoksella määritellään kaikki tutkimuslääkkeet oikealla annoksella kyseisenä päivänä.

Tutkimusohjelmassa, pidennyksen kanssa tai ilman, potilas on suorittanut protokollaa noudattavan hoitojakson, jos hän on ottanut:

• 50 annosta (80 % 9 viikosta) 76 päivän sisällä (120 % 9 viikosta) intensiivisessä vaiheessa, ja
• 157 annosta (80 % 28 viikosta) 235 päivän sisällä (120 % 28 viikosta) koko hoitojakson aikana (eli yhdistetty intensiivi- ja jatkovaihe) hoidon jatkamisesta riippumatta.

Tilastollinen merkitsevyys

P-arvo <0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi tässä kokeessa.