Krótki schemat leczenia gruźlicy wrażliwej na izoniazyd opornej na ryfampicynę

Gruźlicę oporną na ryfampicynę (RR-TB) można podzielić na gruźlicę oporną na ryfampicynę, podatną na izoniazyd (RrHs-TB) i gruźlicę oporną na ryfampicynę, izoniazyd oporną (MDR-TB), czyli MDR-TB. RrHs-TB i MDR-TB różnią się tym, że izoniazyd ma silne wczesne działanie bakteriobójcze (EBA) i pozostaje wrażliwy na RrHs-TB.

Standardowy schemat leczenia przeciwgruźliczego pierwszego rzutu zalecany przez WHO, składający się z izoniazydu i ryfampicyny przez 6 miesięcy, uzupełniony pirazynamidem i etambutolem przez pierwsze 2 miesiące (2HRZE/4HR). Czas trwania leczenia w ramach standardowego 6-miesięcznego schematu leczenia pierwszego rzutu zależy głównie od siły sterylizacji leku podstawowego, czyli ryfampicyny w połączeniu z pirazynamidem. Moksyfloksacyna zawiera silny EBA porównywalny z izoniazydem. Bedakilina ma opóźniony początek działania, ale po kilku dniach leczenia jej EBA jest porównywalny z izoniazydem i ryfampicyną. Zarówno moksyfloksacyna, jak i bedakilina mają silne działanie sterylizujące.

Aby uniknąć stosowania toksycznego schematu leczenia MDR-TB, postawiliśmy hipotezę, że połączenie bedakiliny i moksyfloksacyny nie jest gorsze od ryfampicyny pod względem EBA i działania sterylizującego i może być stosowane zamiast ryfampicyny w standardowym leku przeciwgruźliczym pierwszego rzutu schemat leczenia (2HRZE/4HR) jako nowe podejście do leczenia RrHs-TB, a także chorych na gruźlicę, u których ryfamycyna jest nietolerowana (Ri-TB) oraz chorych na gruźlicę, u których ze względu na lek preferowane są schematy leczenia przeciwgruźliczego oszczędzające ryfamycynę -interakcja leków (Rs-TB).

Interwencja próbna

Nowy schemat leczenia będzie podawany w dwóch fazach:

1. Faza intensywna składająca się z izoniazydu, bedakiliny, moksyfloksacyny i pirazynamidu przez 2 miesiące (9 tygodni). Przed rozpoczęciem leczenia wymagane jest wykluczenie oporności na izoniazyd konwencjonalną metodą fenotypową lub szybkim testem molekularnym. Amikacyna zostanie dodana przed uzyskaniem wyników konwencjonalnego DST, jeśli wykluczenie oporności na izoniazyd zostanie przeprowadzone na podstawie testu molekularnego na początku leczenia. Jeżeli w powtórnym badaniu molekularnym (tym samym lub innym badaniu molekularnym) ponownie wykluczona zostanie oporność na izoniazyd, po dwóch tygodniach leczenia można odstawić amikacynę.
2. Faza kontynuacji obejmująca izoniazyd, bedakilinę i lewofloksacynę przez 4 miesiące (17 tygodni). Leczenie można przedłużyć o 3 miesiące (13 tygodni) u pacjentów z ciężką chorobą lub z opóźnioną konwersją posiewów, definiowaną jako dodatni wynik posiewu po 4 miesiącach leczenia. Jeżeli pirazynamid zostanie wcześniej przerwany z powodu działań niepożądanych, faza kontynuacji zostanie przedłużona o 3 miesiące (13 tygodni), co daje całkowity czas leczenia wynoszący 9 miesięcy (39 tygodni).

Wybór pacjentów

Populacja docelowa to:

1. Pacjenci, u których zdiagnozowano gruźlicę oporną na ryfampicynę, wrażliwą na izoniazyd (RrHs-TB),

   Do badania zostaną włączone następujące dwa typy pacjentów, ponieważ ryfamycyna nie będzie stosowana w leczeniu gruźlicy

2. Pacjenci, u których zdiagnozowano podatną gruźlicę, którzy nie tolerują ryfampicyny z powodu działań niepożądanych, u których ryfabutyna jest nietolerowana lub nie jest wskazana klinicznie (Ri-TB),
3. Pacjenci z gruźlicą, u których preferowane jest leczenie przeciwgruźlicze oszczędzające ryfampicynę (np. biorcy przeszczepów narządów) ze względu na interakcje lekowe (Rs-TB).

Rodzaj projektu

Jest to prospektywne, otwarte badanie prowadzone w jednej grupie, w którym uczestnicy będą leczeni nowatorskim schematem leczenia.

Cele próby

Podstawowymi celami badania są:

1. Aby ocenić odsetek pacjentów z korzystnym wynikiem skuteczności w ramach schematu badania.
2. Ocena odsetka pacjentów, u których podczas leczenia i obserwacji w ramach schematu badania wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub wyższego.

Mierniki rezultatu

Główną miarą wyniku skuteczności jest odsetek pacjentów z korzystnym wynikiem leczenia po 12 miesiącach (53 tygodniach) od rozpoczęcia leczenia.

Wynik pacjenta zostanie sklasyfikowany jako korzystny, jeżeli po 12 miesiącach (53 tygodniach) od rozpoczęcia leczenia uzyskany zostanie ujemny wynik posiewu, który nie został wcześniej sklasyfikowany jako niekorzystny.

Wynik pacjenta zostanie sklasyfikowany jako niekorzystny, jeżeli:

1. zaprzestano stosowania przydzielonego im leczenia w ramach badania, a następnie wznowiono leczenie według innego schematu,
2. leczenie zostanie przedłużone poza planowany koniec leczenia z innego powodu niż uzupełnienie utraconego leczenia,
3. zostaną wznowione w ramach dowolnego leczenia MDR-TB po planowanym zakończeniu leczenia,
4. zmienią przydzielone im leczenie z jakiegokolwiek powodu innego niż zastąpienie pojedynczego leku,
5. umierają w dowolnym momencie do 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia,
6. mają pozytywny wynik posiewu po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Główną miarą wyniku oceny bezpieczeństwa jest odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie niepożądane stopnia 3. lub wyższego, zgodnie z definicją kryteriów CTCAE, z wyjątkiem hiperurykemii, która zostanie zdefiniowana na podstawie kryteriów DAIDS, podczas leczenia i obserwacji do 12 miesięcy (53 tygodni) po rozpoczęcie leczenia.

Drugorzędne miary wyniku obejmują:

• Czas do konwersji plwociny (rozmazu i posiewu).
• Czas do niekorzystnego wyniku skuteczności
• Odsetek pacjentów z korzystnymi wynikami leczenia po 24 miesiącach od rozpoczęcia leczenia
• Wszystkie przyczyny śmiertelności w trakcie leczenia i obserwacji
• Odsetek pacjentów, u których zmieniono 2 lub więcej leków z powodu działań niepożądanych
• Liczba działań niepożądanych występujących podczas leczenia
• Odsetek pacjentów z przerwą w leczeniu na 2 lub miesiące

Wielkość próbki

Przyjmujemy podejście zastosowane w badaniu Nix-TB i badaniu ZeNix i stawiamy hipotezę, że odsetek pacjentów z korzystnymi wynikami skuteczności po 12 miesiącach (53 tygodniach) od rozpoczęcia leczenia będzie większy niż 50%. Badanie nie ma grupy kontrolnej. Próba 45 uczestników zapewniłaby ponad 90% mocy wykazania, że ​​dolna granica 95% przedziału ufności jest większa niż 50%, przy zastosowaniu dwustronnego poziomu istotności 5%. Planujemy rozszerzyć rejestrację do co najmniej 80 pacjentów, aby ocenić pierwotną skuteczność schematu badania.

Analiza definicji populacji

Zamiar leczenia (ITT)

Wszyscy włączeni pacjenci zostaną włączeni do populacji objętej analizą ITT.

Populacja bezpieczeństwa

Wszyscy pacjenci, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę leczenia próbnego, zostaną włączeni do populacji objętej analizą bezpieczeństwa.

Zmodyfikowany zamiar leczenia (mITT)

Populację mITT definiuje się jako wszystkich włączonych pacjentów, u których podczas badania przesiewowego uzyskano dodatnią hodowlę M. tuberculosis na podłożach LJ lub MGIT, z wyjątkiem pacjentów z gruźlicą opornych na ryfampicynę, wrażliwych na izoniazyd, których izolaty pobrano przed rozpoczęciem leczenia, a które następnie uznano za wrażliwe na ryfampicynę oraz pacjentów, których izolaty pobrano przed rozpoczęciem leczenia, u których później w fenotypowym DST stwierdzono oporność na fluorochinolony. Sekwencjonowanie całego genomu zostanie przeprowadzone w przypadku szczepów, w przypadku których wyniki różnią się między sobą metodami fenotypowymi i genotypowymi. Wyniki uzyskane z krajowego referencyjnego laboratorium mykobakteriologicznego tajwańskiej CDC będą miały pierwszeństwo przed wszelkimi wynikami uzyskanymi z laboratoriów lokalnych, jeśli są dostępne.

Na protokół (PP)

Populacja PP będzie taka sama jak populacja mITT, z wyłączeniem pacjentów, którzy nie ukończyli leczenia zgodnego z protokołem, z innych powodów niż niepowodzenie leczenia lub zgon. Niepowodzenie leczenia definiuje się jako niemożność osiągnięcia i utrzymania negatywnego wyniku posiewu do końca przydzielonego leczenia.

Definicja przebiegu leczenia zgodnego z protokołem

Pacjenci zostaną wykluczeni z analizy według protokołu, jeśli nie ukończą leczenia zgodnego z protokołem, z innego powodu niż niepowodzenie leczenia lub śmierć.

Pacjent zakończy leczenie zgodnie z protokołem, gdy przyjmie 80% dawek w ciągu 120% minimalnego czasu trwania zarówno w fazie intensywnej, jak i w całym okresie leczenia. W tym celu dawkę definiuje się jako wszystkie badane leki w prawidłowej dawce na dany dzień.

W przypadku schematu badania, z przedłużeniem lub bez, pacjent zakończy cykl leczenia zgodny z protokołem, jeśli przyjmował:

• 50 dawek (80% z 9 tygodni) w ciągu 76 dni (120% z 9 tygodni) w fazie intensywnej oraz
• 157 dawek (80% z 28 tygodni) w ciągu 235 dni (120% z 28 tygodni) przez cały okres leczenia (tj. połączoną fazę intensywną i kontynuację leczenia), niezależnie od przedłużenia leczenia.

Znaczenie statystyczne

Wartość P <0,05 będzie w tym badaniu uznawana za istotną statystycznie.