En kort kur for rifampicin-resistent isoniazid-modtagelig TB

Rifampicin-resistent tuberkulose (RR-TB) kan klassificeres i rifampicin-resistent, isoniazid-følsom TB (RrHs-TB) og rifampicin-resistent, isoniazid-resistent TB (MDR-TB), det vil sige MDR-TB. RrHs-TB og MDR-TB er forskellige, fordi isoniazid har potent tidlig bakteriedræbende aktivitet (EBA) og forbliver modtagelig i RrHs-TB.

Standard førstelinje-anti-TB-regimen anbefalet af WHO bestående af isoniazid og rifampicin i hele 6 måneder suppleret med pyrazinamid og ethambutol i de første 2 måneder (2HRZE/4HR). Varigheden af ​​behandlingen af ​​den første linje standard 6-måneders kur bestemmes hovedsageligt af steriliseringsevnen af ​​kernelægemidlet, nemlig rifampicin, parret med pyrazinamid. Moxifloxacin havde potent EBA, der kan sammenlignes med isoniazids. Bedaquilin har forsinket virkningen, men efter et par dages behandling er dets EBA sammenlignelig med isoniazid og rifampicin. Både moxifloxacin og bedaquilin har potent steriliserende aktivitet.

For at undgå brugen af ​​et toksisk MDR-TB-regime, antager vi, at kombinationen af ​​bedaquilin og moxifloxacin er ikke ringere end rifampicin med hensyn til EBA og steriliserende aktivitet, og kan bruges til at erstatte rifampicin i standard første linje anti-TB regime (2HRZE/4HR) som en ny tilgang til behandling af RrHs-TB, såvel som TB-patienter, for hvem rifamycin er utålelig (Ri-TB) og TB-patienter, for hvem rifamycinbesparende anti-TB-regimer foretrækkes på grund af lægemidlet -lægemiddelinteraktion (Rs-TB).

Forsøgsintervention

Det nye regime vil blive givet i to faser:

1. En intensiv fase bestående af isoniazid, bedaquilin, moxifloxacin og pyrazinamid i 2 måneder (9 uger). Udelukkelse af isoniazid-resistens ved konventionel fænotypisk metode eller ved en hurtig molekylær test før behandlingsstart er påkrævet. Amikacin vil blive tilsat, før resultaterne af konventionel sommertid opnås, hvis udelukkelse af isoniazidresistens sker ved en molekylær test ved behandlingsstart. Hvis isoniazidresistens igen udelukkes ved en gentagen molekylær test (enten den samme eller en anden molekylær test), kan amikacin droppes efter to ugers behandling.
2. En fortsættelsesfase bestående af isoniazid, bedaquilin og levofloxacin i 4 måneder (17 uger). Behandlingen kan forlænges med 3 måneder (13 uger) hos patienter med alvorlig sygdom eller med forsinket kulturomdannelse, defineret ved kulturpositiv efter 4 måneders behandling. Hvis pyrazinamid seponeres tidligere på grund af bivirkning, forlænges fortsættelsesfasen med 3 måneder (13 uger) med en samlet behandlingsvarighed på 9 måneder (39 uger).

Udvælgelse af patienter

Målgruppen er:

1. Patienter diagnosticeret med rifampicin-resistent isoniazid-følsom TB (RrHs-TB),

   Følgende to typer patienter vil også blive indskrevet, fordi rifamycin ikke vil blive brugt til behandling af TB

2. Patienter diagnosticeret med modtagelig TB, som ikke er i stand til at tolerere rifampicin på grund af bivirkninger, hos hvem rifabutin er utåleligt eller klinisk ikke indiceret (Ri-TB),
3. Patienter med TB, for hvem rifampicinbesparende anti-TB-regimer foretrækkes (såsom organtransplanterede) på grund af lægemiddel-lægemiddelinteraktion (Rs-TB).

Type af design

Dette er et prospektivt åbent enkeltgruppestudie, hvor deltagerne vil blive behandlet med et nyt regime.

Forsøgsmål

De primære formål med forsøget er:

1. At vurdere andelen af ​​patienter med et gunstigt effektresultat på undersøgelsesregimet.
2. At vurdere andelen af ​​patienter, der oplever grad 3 eller større bivirkninger under behandling og opfølgning i undersøgelsesregimet.

Resultatmål

Det primære effektmål er andelen af ​​patienter med et gunstigt resultat 12 måneder (53 uger) efter behandlingsstart.

En patients resultat vil blive klassificeret som gunstigt, hvis de har et negativt dyrkningsresultat 12 måneder (53 uger) efter behandlingsstart ikke tidligere har været klassificeret som ugunstigt.

En patients resultat vil blive klassificeret som ugunstigt, hvis:

1. de afbrydes fra deres tildelte undersøgelsesbehandling og genoptages efterfølgende med et andet regime,
2. behandlingen forlænges ud over den planlagte afslutning af behandlingen af ​​andre årsager end at kompensere for udeblevet behandling,
3. de genstartes på enhver MDR-TB-behandling efter den planlagte afslutning af behandlingen,
4. de ændrer deres tildelte undersøgelsesbehandling af andre årsager end udskiftning af et enkelt lægemiddel,
5. de dør på et hvilket som helst tidspunkt op til 12 måneder efter behandlingsstart,
6. de har et positivt dyrkningsresultat 12 måneder efter behandlingsstart.

Det primære sikkerhedsresultatmål er andelen af ​​patienter, der oplever en grad 3 eller større uønsket hændelse, som defineret af CTCAE-kriterierne undtagen hyperurikæmi, som vil blive defineret af DAIDS-kriterierne, under behandling og opfølgning op til 12 måneder (53 uger) efter behandlingsstart.

Sekundære resultatmål omfatter:

• Tid til sputum (udtværing og kultur) konvertering
• Tid til et ugunstigt effektudfald
• Andelen af ​​patienter med gunstige resultater 24 måneder efter behandlingsstart
• Alle forårsager dødelighed under behandling og opfølgning
• Andelen af ​​patienter med en ændring på 2 eller flere lægemidler for bivirkninger
• Antal bivirkninger, der forekommer under behandlingen
• Andelen af ​​patienter med behandlingsafbrydelse i 2 eller måneder

Prøvestørrelse

Vi anvender tilgangen fra Nix-TB-studiet og ZeNix-studiet og antager, at andelen af ​​patienter med gunstige effektresultater 12 måneder (53 uger) efter behandlingsstart ville være større end 50 %. Forsøget har ikke en kontrolgruppe. En stikprøve på 45 deltagere ville give mere end 90 % kraft til at demonstrere, at den nedre grænse for 95 % konfidensintervallet er større end 50 % ved at bruge et tosidet 5 % signifikansniveau. Vi planlægger at udvide tilmeldingen til mindst 80 patienter for at vurdere den primære effektivitet af undersøgelsesregimet.

Analyse befolkningsdefinitioner

Intention-to-treat (ITT)

Alle tilmeldte patienter vil blive inkluderet i ITT-analysepopulationen.

Sikkerhedspopulation

Alle patienter, der har taget mindst én dosis af forsøgsbehandling, vil blive inkluderet i sikkerhedsanalysepopulationen.

Modificeret intention-to-treat (mITT)

mITT-populationen er defineret som alle tilmeldte patienter, der har en positiv kultur for M. tuberculosis på LJ- eller MGIT-medier ved screening, med undtagelse af rifampicin-resistente isoniazid-modtagelige TB-patienter med isolater taget før behandlingsstart, som efterfølgende viser sig at være modtagelige. til rifampicin og patienter med isolater taget før behandlingsstart, som efterfølgende viser sig at være resistente over for fluorquinoloner på fænotypisk sommertid. Helgenomsekventering vil blive udført for stammer med uoverensstemmende resultater mellem fænotypiske og genotypiske metoder. Resultater fra det nationale referencemykobakteriologiske laboratorium i Taiwan CDC vil prioriteres frem for resultater fra lokale laboratorier, hvor de er tilgængelige.

Per protokol (PP)

PP-populationen vil være den samme som mITT-populationen med udelukkelse af patienter, der ikke fuldfører et protokol-overholdt behandlingsforløb, bortset fra behandlingssvigt eller død. Behandlingssvigt defineres som manglende opnåelse og opretholdelse af kulturnegativitet indtil afslutningen af ​​den tildelte behandling.

Definition af et protokol-overholdende behandlingsforløb

Patienter vil blive udelukket fra pr-protokolanalysen, hvis de ikke gennemfører et behandlingsforløb, der følger protokol, bortset fra behandlingssvigt eller død.

En patient vil have gennemført et behandlingsforløb, der overholder protokol, når de har taget 80 % af doserne inden for 120 % af minimumsvarigheden i både den intensive fase og i hele behandlingsperioden. Til dette formål defineres en dosis som al undersøgelsesmedicin i den korrekte dosis for den pågældende dag.

For undersøgelsesregimet, med eller uden forlængelse, vil en patient have gennemført et behandlingsforløb, der overholder protokol, hvis de har taget:

• 50 doser (80 % af 9 uger) inden for 76 dage (120 % af 9 uger) i den intensive fase, og
• 157 doser (80 % af 28 uger) inden for 235 dage (120 % af 28 uger) over hele behandlingsperioden (dvs. den kombinerede intensive og fortsættelsesfase) uanset behandlingsforlængelse.

Statistisk signifikans

P-værdi <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant i dette forsøg.