Eine kurze Therapie für Rifampicin-resistente Isoniazid-anfällige Tuberkulose

Rifampicin-resistente Tuberkulose (RR-TB) kann in Rifampicin-resistente, Isoniazid-empfindliche Tuberkulose (RrHs-TB) und Rifampicin-resistente, Isoniazid-resistente Tuberkulose (MDR-TB), also MDR-TB, eingeteilt werden. RrHs-TB und MDR-TB unterscheiden sich, da Isoniazid eine starke frühe bakterizide Aktivität (EBA) aufweist und bei RrHs-TB anfällig bleibt.

Das von der WHO empfohlene Standard-Anti-TB-Regime der ersten Wahl besteht aus Isoniazid und Rifampicin für sechs Monate, ergänzt durch Pyrazinamid und Ethambutol für die ersten zwei Monate (2HRZE/4HR). Die Behandlungsdauer des 6-Monats-Standardschemas der ersten Wahl wird hauptsächlich durch die Sterilisationskraft des Kernarzneimittels, nämlich Rifampicin, gepaart mit Pyrazinamid, bestimmt. Moxifloxacin hatte eine starke EBA, die mit der von Isoniazid vergleichbar ist. Bedaquilin hat einen verzögerten Wirkungseintritt, aber nach einigen Behandlungstagen ist sein EBA mit dem von Isoniazid und Rifampicin vergleichbar. Sowohl Moxifloxacin als auch Bedaquilin haben eine starke sterilisierende Wirkung.

Um den Einsatz eines toxischen MDR-TB-Regimes zu vermeiden, gehen wir davon aus, dass die Kombination von Bedaquilin und Moxifloxacin Rifampicin in Bezug auf EBA und sterilisierende Wirkung nicht unterlegen ist und als Ersatz für Rifampicin in der Standard-Erstlinientherapie gegen Tuberkulose verwendet werden könnte (2HRZE/4HR) als neuartigen Ansatz für die Behandlung von RrHs-TB sowie für Tuberkulosepatienten, bei denen Rifamycin nicht verträglich ist (Ri-TB), und für Tuberkulosepatienten, für die aus Medikamentengründen Rifamycin-sparende Anti-TB-Therapien bevorzugt werden -Arzneimittelinteraktion (Rs-TB).

Probeintervention

Das neuartige Regime wird in zwei Phasen verabreicht:

1. Eine Intensivphase bestehend aus Isoniazid, Bedaquilin, Moxifloxacin und Pyrazinamid für 2 Monate (9 Wochen). Der Ausschluss einer Isoniazid-Resistenz durch konventionelle phänotypische Methoden oder durch einen molekularen Schnelltest vor Beginn der Behandlung ist erforderlich. Amikacin wird hinzugefügt, bevor Ergebnisse der konventionellen DST vorliegen, wenn der Ausschluss einer Isoniazid-Resistenz durch einen molekularen Test zu Beginn der Behandlung erfolgt. Wenn eine Isoniazid-Resistenz durch einen wiederholten molekularen Test (entweder derselbe oder ein anderer molekularer Test) erneut ausgeschlossen wird, könnte Amikacin nach zweiwöchiger Behandlung abgesetzt werden.
2. Eine Fortsetzungsphase bestehend aus Isoniazid, Bedaquilin und Levofloxacin für 4 Monate (17 Wochen). Bei Patienten mit schwerer Erkrankung oder verzögerter Kulturkonversion, definiert durch eine positive Kultur nach 4 Behandlungsmonaten, kann die Behandlung um 3 Monate (13 Wochen) verlängert werden. Wenn Pyrazinamid aufgrund einer Nebenwirkung früher abgesetzt wird, wird die Fortsetzungsphase um 3 Monate (13 Wochen) verlängert, was einer Gesamtbehandlungsdauer von 9 Monaten (39 Wochen) entspricht.

Auswahl der Patienten

Die Zielgruppe ist:

1. Patienten mit diagnostizierter Rifampicin-resistenter Isoniazid-anfälliger Tuberkulose (RrHs-TB),

   Die folgenden beiden Patiententypen werden ebenfalls aufgenommen, da Rifamycin nicht zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt wird

2. Patienten mit diagnostizierter anfälliger Tuberkulose, die Rifampicin aufgrund von Nebenwirkungen nicht vertragen, bei denen Rifabutin unverträglich oder klinisch nicht indiziert ist (Ri-TB),
3. Patienten mit Tuberkulose, bei denen Rifampicin-sparende Anti-TB-Therapien aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen (Rs-TB) bevorzugt werden (z. B. Empfänger von Organtransplantaten).

Art des Designs

Hierbei handelt es sich um eine prospektive offene Einzelgruppenstudie, bei der die Teilnehmer mit einem neuartigen Schema behandelt werden.

Versuchsziele

Die Hauptziele des Versuchs sind:

1. Bestimmung des Anteils der Patienten mit einem günstigen Wirksamkeitsergebnis im Studienplan.
2. Zur Beurteilung des Anteils der Patienten, bei denen während der Behandlung und Nachbeobachtung im Rahmen des Studienplans unerwünschte Ereignisse 3. Grades oder höher auftreten.

Zielparameter

Der primäre Wirksamkeitsindikator ist der Anteil der Patienten mit einem günstigen Ergebnis 12 Monate (53 Wochen) nach Behandlungsbeginn.

Das Ergebnis eines Patienten wird als günstig eingestuft, wenn er 12 Monate (53 Wochen) nach Beginn der Behandlung ein negatives Kulturergebnis aufweist, das zuvor nicht als ungünstig eingestuft wurde.

Das Ergebnis eines Patienten wird als ungünstig eingestuft, wenn:

1. Sie werden von der ihnen zugeteilten Studienbehandlung abgesetzt und anschließend mit einem anderen Behandlungsschema wieder aufgenommen.
2. die Behandlung aus einem anderen Grund als dem Nachholen einer versäumten Behandlung über das vorgesehene Behandlungsende hinaus verlängert wird,
3. Sie werden nach dem geplanten Behandlungsende mit einer MDR-TB-Behandlung wieder aufgenommen.
4. sie ihre zugewiesene Studienbehandlung aus einem anderen Grund als dem Ersatz eines einzelnen Arzneimittels ändern,
5. Sie sterben zu jedem Zeitpunkt bis zu 12 Monate nach Beginn der Behandlung.
6. Sie haben 12 Monate nach Beginn der Behandlung ein positives Kulturergebnis.

Das primäre Sicherheitsergebnismaß ist der Anteil der Patienten, bei denen während der Behandlung und der Nachbeobachtung bis 12 Monate (53 Wochen) nach den CTCAE-Kriterien ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 3 oder höher auftritt, mit Ausnahme der Hyperurikämie, die durch die DAIDS-Kriterien definiert wird Behandlungsbeginn.

Zu den sekundären Ergebnismaßen gehören:

• Zeit bis zur Umwandlung des Sputums (Abstrich und Kultur).
• Zeit bis zum ungünstigen Wirksamkeitsergebnis
• Der Anteil der Patienten mit günstigen Ergebnissen 24 Monate nach Behandlungsbeginn
• Alle verursachen während der Behandlung und Nachsorge Mortalität
• Der Anteil der Patienten mit einem Wechsel von 2 oder mehr Arzneimitteln aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• Anzahl der während der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen
• Der Anteil der Patienten mit einer Behandlungsunterbrechung von 2 oder Monaten

Probengröße

Wir übernehmen den Ansatz der Nix-TB-Studie und der ZeNix-Studie und gehen davon aus, dass der Anteil der Patienten mit günstigen Wirksamkeitsergebnissen 12 Monate (53 Wochen) nach Behandlungsbeginn mehr als 50 % betragen würde. Die Studie hat keine Kontrollgruppe. Eine Stichprobe von 45 Teilnehmern würde unter Verwendung eines zweiseitigen Signifikanzniveaus von 5 % eine Aussagekraft von mehr als 90 % liefern, um zu zeigen, dass die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls größer als 50 % ist. Wir planen, die Rekrutierung auf mindestens 80 Patienten auszuweiten, um die primäre Wirksamkeit des Studienschemas zu beurteilen.

Analysepopulationsdefinitionen

Intention-to-treat (ITT)

Alle eingeschlossenen Patienten werden in die ITT-Analysepopulation einbezogen.

Sicherheitspopulation

Alle Patienten, die mindestens eine Dosis der Versuchsbehandlung eingenommen haben, werden in die Population der Sicherheitsanalyse aufgenommen.

Modifizierte Behandlungsabsicht (mITT)

Die mITT-Population ist definiert als alle eingeschlossenen Patienten, die beim Screening eine positive Kultur für M. tuberculosis auf LJ- oder MGIT-Medien aufweisen, mit Ausnahme von Rifampicin-resistenten Isoniazid-anfälligen Tuberkulosepatienten, deren Isolate vor Behandlungsbeginn eingenommen wurden und die sich anschließend als anfällig erwiesen gegen Rifampicin und Patienten mit Isolaten, die vor Beginn der Behandlung eingenommen wurden und sich anschließend im phänotypischen DST als resistent gegen Fluorchinolone erwiesen. Für Stämme mit nicht übereinstimmenden Ergebnissen zwischen phänotypischen und genotypischen Methoden wird eine Sequenzierung des gesamten Genoms durchgeführt. Ergebnisse des nationalen Referenzlabors für Mykobakteriologie des CDC in Taiwan haben Vorrang vor allen Ergebnissen lokaler Labore, sofern verfügbar.

Pro Protokoll (PP)

Die PP-Population wird mit der mITT-Population identisch sein, mit Ausnahme von Patienten, die eine protokollkonforme Behandlung nicht abschließen, mit Ausnahme von Behandlungsversagen oder Tod. Ein Behandlungsversagen ist definiert als das Versäumnis, eine Kulturnegativität zu erreichen und bis zum Ende der zugewiesenen Behandlung aufrechtzuerhalten.

Definition eines protokollkonformen Behandlungsablaufs

Patienten werden von der Per-Protokoll-Analyse ausgeschlossen, wenn sie eine protokollkonforme Behandlung nicht abschließen, außer bei Behandlungsversagen oder Tod.

Ein Patient hat eine protokollkonforme Behandlung abgeschlossen, wenn er sowohl in der Intensivphase als auch im gesamten Behandlungszeitraum 80 % der Dosen innerhalb von 120 % der Mindestdauer eingenommen hat. Zu diesem Zweck wird eine Dosis als alle Studienmedikamente in der richtigen Dosis für diesen bestimmten Tag definiert.

Für das Studienschema, mit oder ohne Verlängerung, muss ein Patient eine protokollkonforme Behandlung abgeschlossen haben, wenn er Folgendes eingenommen hat:

• 50 Dosen (80 % von 9 Wochen) innerhalb von 76 Tagen (120 % von 9 Wochen) in der Intensivphase und
• 157 Dosen (80 % von 28 Wochen) innerhalb von 235 Tagen (120 % von 28 Wochen) über den gesamten Behandlungszeitraum (d. h. die kombinierte Intensiv- und Fortsetzungsphase), unabhängig von Behandlungsverlängerungen.

Statistische Signifikanz

Ein P-Wert <0,05 wird in diesem Versuch als statistisch signifikant angesehen.