Un breve regime per la tubercolosi sensibile all'isoniazide resistente alla rifampicina

La tubercolosi resistente alla rifampicina (RR-TB) può essere classificata in tubercolosi rifampicina-resistente e isoniazide-sensibile (RrHs-TB) e tubercolosi rifampicina-resistente e isoniazide-resistente (MDR-TB), ovvero MDR-TB. La TBC RrHs e la TBC MDR sono diverse perché l'isoniazide ha una potente attività battericida precoce (EBA) e rimane suscettibile alla TBC RrHs.

Il regime anti-TBC standard di prima linea raccomandato dall'OMS comprende isoniazide e rifampicina per 6 mesi integrati da pirazinamide ed etambutolo per i primi 2 mesi (2HRZE/4HR). La durata del trattamento del regime standard di prima linea di 6 mesi è determinata principalmente dal potere di sterilizzazione del farmaco principale, ovvero la rifampicina, associata alla pirazinamide. La moxifloxacina aveva un EBA potente paragonabile a quello dell’isoniazide. Bedaquilina ha un'azione ritardata ma dopo pochi giorni di trattamento il suo EBA è paragonabile a quello dell'isoniazide e della rifampicina. Sia la moxifloxacina che la bedaquilina hanno una potente attività sterilizzante.

Per evitare l’uso di un regime tossico MDR-TB, ipotizziamo che la combinazione di bedaquilina e moxifloxacina non sia inferiore alla rifampicina in termini di EBA e attività sterilizzante, e potrebbe essere utilizzata per sostituire la rifampicina nella terapia anti-TB standard di prima linea. regime anti-TBC (2HRZE/4HR) come nuovo approccio per il trattamento della tubercolosi RrHs, nonché dei pazienti affetti da tubercolosi per i quali la rifamicina è intollerabile (Ri-TB) e dei pazienti affetti da tubercolosi per i quali sono preferiti i regimi antitubercolari risparmiatori di rifamicina a causa del farmaco -interazione farmacologica (Rs-TBC).

Intervento di prova

Il nuovo regime verrà somministrato in due fasi:

1. Una fase intensiva composta da isoniazide, bedaquilina, moxifloxacina e pirazinamide per 2 mesi (9 settimane). È necessaria l’esclusione della resistenza all’isoniazide mediante metodo fenotipico convenzionale o mediante un test molecolare rapido prima dell’inizio del trattamento. L'amikacina verrà aggiunta prima di ottenere i risultati dell'ora legale convenzionale se l'esclusione della resistenza all'isoniazide viene effettuata mediante un test molecolare all'inizio del trattamento. Se la resistenza all'isoniazide viene nuovamente esclusa da un test molecolare ripetuto (lo stesso test molecolare o un test molecolare diverso), l'amikacina potrebbe essere sospesa dopo due settimane di trattamento.
2. Una fase di continuazione composta da isoniazide, bedaquilina e levofloxacina per 4 mesi (17 settimane). Il trattamento può essere prolungato per 3 mesi (13 settimane) nei pazienti con malattia grave o con conversione ritardata della coltura, definita dalla coltura positiva a 4 mesi di trattamento. Se la pirazinamide viene interrotta prima a causa di una reazione avversa, la fase di continuazione sarà prolungata di 3 mesi (13 settimane) per una durata totale del trattamento di 9 mesi (39 settimane).

Selezione dei pazienti

La popolazione target è:

1. Pazienti con diagnosi di tubercolosi sensibile all'isoniazide resistente alla rifampicina (RrHs-TB),

   Verranno arruolati anche i seguenti due tipi di pazienti perché la rifamicina non sarà utilizzata nel trattamento della tubercolosi

2. Pazienti con diagnosi di tubercolosi suscettibile che non sono in grado di tollerare la rifampicina a causa di reazioni avverse, in cui la rifabutina è intollerabile o clinicamente non indicata (Ri-TB),
3. Pazienti con tubercolosi per i quali sono preferiti regimi anti-TBC risparmiatori di rifampicina (come i pazienti sottoposti a trapianto d'organo) a causa dell'interazione farmaco-farmaco (Rs-TB).

Tipo di progettazione

Questo è uno studio prospettico in aperto a gruppo singolo in cui i partecipanti saranno trattati con un nuovo regime.

Obiettivi della prova

Gli obiettivi primari della sperimentazione sono:

1. Valutare la percentuale di pazienti con un risultato di efficacia favorevole nel regime di studio.
2. Valutare la percentuale di pazienti che hanno manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore durante il trattamento e il follow-up nel regime di studio.

Misure di risultato

La misura dell’esito primario di efficacia è la percentuale di pazienti con esito favorevole a 12 mesi (53 settimane) dall’inizio del trattamento.

L'esito di un paziente sarà classificato come favorevole se avrà un risultato colturale negativo 12 mesi (53 settimane) dopo l'inizio del trattamento non essendo stato precedentemente classificato come sfavorevole.

L'esito di un paziente sarà classificato come sfavorevole se:

1. vengono interrotti dal trattamento assegnato in studio e successivamente ripresi con un regime diverso,
2. il trattamento viene prolungato oltre la fine prevista per qualsiasi motivo diverso dal recupero del trattamento mancato,
3. riprendono qualsiasi trattamento per la MDR-TB dopo la fine prevista del trattamento,
4. cambiano il trattamento in studio assegnato per qualsiasi motivo diverso dalla sostituzione di un singolo farmaco,
5. muoiono in qualsiasi momento fino a 12 mesi dopo l'inizio del trattamento,
6. hanno un risultato colturale positivo 12 mesi dopo l'inizio del trattamento.

La misura primaria dell'esito di sicurezza è la percentuale di pazienti che manifestano un evento avverso di grado 3 o superiore, come definito dai criteri CTCAE, ad eccezione dell'iperuricemia che sarà definita dai criteri DAIDS, durante il trattamento e il follow-up fino a 12 mesi (53 settimane) dopo inizio del trattamento.

Le misure di esito secondario includono:

• Tempo di conversione dell'espettorato (striscio e coltura).
• Tempo per un risultato di efficacia sfavorevole
• La percentuale di pazienti con esiti favorevoli a 24 mesi dall’inizio del trattamento
• Tutte causano mortalità durante il trattamento e il follow-up
• La percentuale di pazienti con un cambiamento di 2 o più farmaci per reazioni avverse al farmaco
• Numero di reazioni avverse verificatesi durante il trattamento
• La percentuale di pazienti con interruzione del trattamento per 2 o mesi

Misura di prova

Adottiamo l'approccio dello studio Nix-TB e dello studio ZeNix e ipotizziamo che la percentuale di pazienti con esiti di efficacia favorevoli a 12 mesi (53 settimane) dopo l'inizio del trattamento sarebbe superiore al 50%. Lo studio non ha un gruppo di controllo. Un campione di 45 partecipanti fornirebbe una potenza superiore al 90% per dimostrare che il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% è maggiore del 50%, utilizzando un livello di significatività bilaterale del 5%. Abbiamo in programma di espandere l'arruolamento ad almeno 80 pazienti per valutare l'efficacia primaria del regime di studio.

Analisi delle definizioni di popolazione

Intenzione al trattamento (ITT)

Tutti i pazienti arruolati saranno inclusi nella popolazione dell'analisi ITT.

Popolazione di sicurezza

Tutti i pazienti che hanno assunto almeno una dose del trattamento in studio saranno inclusi nella popolazione dell'analisi di sicurezza.

Intenzione al trattamento modificata (mITT)

La popolazione mITT è definita come tutti i pazienti arruolati che hanno una coltura positiva per M. tuberculosis su terreni LJ o MGIT allo screening, ad eccezione dei pazienti affetti da tubercolosi sensibili all'isoniazide resistenti alla rifampicina con isolati prelevati prima dell'inizio del trattamento che risultano successivamente sensibili alla rifampicina e pazienti con isolati prelevati prima dell'inizio del trattamento che successivamente sono risultati resistenti ai fluorochinoloni sulla DST fenotipica. Per i ceppi con risultati discordanti tra i metodi fenotipici e genotipici verrà effettuato il sequenziamento dell'intero genoma. I risultati del laboratorio nazionale di micobatteriologia di riferimento del CDC di Taiwan avranno la priorità su qualsiasi risultato dei laboratori locali, ove disponibile.

Per protocollo (PP)

La popolazione PP sarà la stessa della popolazione mITT con l'esclusione dei pazienti che non hanno completato un ciclo di trattamento aderente al protocollo, ad eccezione dei casi di fallimento del trattamento o decesso. Il fallimento del trattamento è definito come l’incapacità di raggiungere e mantenere la negatività della coltura fino alla fine del trattamento assegnato.

Definizione di un ciclo di trattamento aderente al protocollo

I pazienti verranno esclusi dall'analisi per protocollo se non completano un ciclo di trattamento aderente al protocollo, tranne che per fallimento del trattamento o morte.

Un paziente avrà completato un ciclo di trattamento conforme al protocollo quando avrà assunto l’80% delle dosi entro il 120% della durata minima sia nella fase intensiva che nell’intero periodo di trattamento. A questo scopo, per dose si intendono tutti i farmaci in studio alla dose corretta per quel particolare giorno.

Per il regime dello studio, con o senza estensione, un paziente avrà completato un ciclo di trattamento aderente al protocollo se ha assunto:

• 50 dosi (80% di 9 settimane) entro 76 giorni (120% di 9 settimane) nella fase intensiva e
• 157 dosi (80% di 28 settimane) entro 235 giorni (120% di 28 settimane) durante l’intero periodo di trattamento (ovvero le fasi combinate intensiva e di continuazione) indipendentemente dalle estensioni del trattamento.

Significato statistico

Il valore P <0,05 sarà considerato statisticamente significativo in questo studio.