Et kort regime for rifampicin-resistent isoniazid-mottakelig tuberkulose

Rifampicin-resistent tuberkulose (RR-TB) kan klassifiseres i rifampicin-resistent, isoniazid-følsom TB (RrHs-TB) og rifampicin-resistent, isoniazid-resistent TB (MDR-TB), det vil si MDR-TB. RrHs-TB og MDR-TB er forskjellige fordi isoniazid har potent tidlig bakteriedrepende aktivitet (EBA) og forblir mottakelig for RrHs-TB.

Standard førstelinje-anti-TB-regime anbefalt av WHO, bestående av isoniazid og rifampicin i 6 måneder supplert med pyrazinamid og etambutol i de første 2 månedene (2HRZE/4HR). Varigheten av behandlingen av førstelinje standard 6-måneders kur bestemmes hovedsakelig av steriliseringskraften til kjernemedisinen, nemlig rifampicin, sammen med pyrazinamid. Moxifloxacin hadde potent EBA som kan sammenlignes med isoniazid. Bedaquilin har forsinket virkningen, men etter noen dagers behandling er EBA sammenlignbar med isoniazid og rifampicin. Både moxifloxacin og bedaquilin har kraftig steriliserende aktivitet.

For å unngå bruk av et giftig MDR-TB-regime, antar vi at kombinasjonen av bedaquilin og moxifloxacin er ikke dårligere enn rifampicin når det gjelder EBA og steriliserende aktivitet, og kan brukes til å erstatte rifampicin i standard førstelinje anti-TB kur (2HRZE/4HR) som en ny tilnærming for behandling av RrHs-TB, så vel som TB-pasienter for hvem rifamycin er utålelig (Ri-TB) og TB-pasienter for hvem rifamycinsparende anti-TB-regimer er foretrukket på grunn av medikamentell behandling -legemiddelinteraksjon (Rs-TB).

Prøveintervensjon

Det nye regimet vil bli gitt i to faser:

1. En intensiv fase bestående av isoniazid, bedaquilin, moxifloxacin og pyrazinamid i 2 måneder (9 uker). Eksklusjon av isoniazidresistens ved konvensjonell fenotypisk metode eller ved en hurtig molekylær test før behandlingsstart er nødvendig. Amikacin vil bli tilsatt før resultatene av konvensjonell sommertid oppnås hvis utelukkelse av isoniazidresistens gjøres ved en molekylær test ved behandlingsstart. Hvis isoniazidresistens igjen utelukkes ved en gjentatt molekylær test (enten samme eller en annen molekylær test), kan amikacin droppes etter to ukers behandling.
2. En fortsettelsesfase bestående av isoniazid, bedaquilin og levofloxacin i 4 måneder (17 uker). Behandlingen kan forlenges i 3 måneder (13 uker) hos pasienter med alvorlig sykdom eller med forsinket kulturkonvertering, definert som kulturpositiv ved 4 måneders behandling. Dersom pyrazinamid seponeres tidligere på grunn av bivirkning, vil fortsettelsesfasen forlenges med 3 måneder (13 uker) med en total behandlingsvarighet på 9 måneder (39 uker).

Utvalg av pasienter

Målgruppen er:

1. Pasienter diagnostisert med rifampicin-resistent isoniazid-følsom TB (RrHs-TB),

   Følgende to typer pasienter vil også bli registrert fordi rifamycin ikke vil bli brukt i behandlingen av tuberkulose

2. Pasienter diagnostisert med mottakelig TB som ikke er i stand til å tolerere rifampicin på grunn av bivirkninger, hos hvem rifabutin er utålelig eller klinisk ikke indisert (Ri-TB),
3. Pasienter med TB for hvem rifampicinsparende anti-TB-regimer er å foretrekke (for eksempel organtransplanterte) på grunn av medikament-legemiddelinteraksjon (Rs-TB).

Type design

Dette er en prospektiv åpen enkeltgruppestudie der deltakerne vil bli behandlet med et nytt regime.

Prøvemål

Hovedmålene med forsøket er:

1. For å vurdere andelen pasienter med et gunstig effektutfall på studieregimet.
2. For å vurdere andelen pasienter som opplever grad 3 eller flere bivirkninger under behandling og oppfølging i studieregimet.

Utfallsmål

Det primære effektmålet er andelen pasienter med et gunstig resultat 12 måneder (53 uker) etter behandlingsstart.

En pasients utfall vil bli klassifisert som gunstig dersom de har negativt dyrkingsresultat 12 måneder (53 uker) etter behandlingsstart ikke tidligere har vært klassifisert som ugunstig.

En pasients utfall vil bli klassifisert som ugunstig hvis:

1. de avbrytes fra den tildelte studiebehandlingen og starter deretter på nytt med et annet regime,
2. behandlingen forlenges utover den planlagte slutten av behandlingen av andre grunner enn å gjøre opp for tapt behandling,
3. de startes på nytt med enhver MDR-TB-behandling etter den planlagte behandlingens slutt,
4. de endrer sin tildelte studiebehandling av en annen grunn enn å erstatte et enkelt medikament,
5. de dør når som helst inntil 12 måneder etter behandlingsstart,
6. de har et positivt dyrkingsresultat 12 måneder etter behandlingsstart.

Det primære sikkerhetsresultatmålet er andelen pasienter som opplever en grad 3 eller høyere bivirkning, som definert av CTCAE-kriteriene, bortsett fra hyperurikemi som vil bli definert av DAIDS-kriteriene, under behandling og oppfølging til 12 måneder (53 uker) etter behandlingsstart.

Sekundære utfallsmål inkluderer:

• Tid til sputum (utstryke og kultur) konvertering
• Tid til ugunstig effektutfall
• Andelen pasienter med gunstige utfall 24 måneder etter behandlingsstart
• Alle forårsaker dødelighet under behandling og oppfølging
• Andelen pasienter med en endring på 2 eller flere legemidler for bivirkninger
• Antall bivirkninger som oppstår under behandling
• Andelen pasienter med behandlingsavbrudd i 2 eller måneder

Prøvestørrelse

Vi bruker tilnærmingen til Nix-TB-studien og ZeNix-studien og antar at andelen pasienter med gunstige effektutfall 12 måneder (53 uker) etter behandlingsstart vil være større enn 50 %. Forsøket har ingen kontrollgruppe. Et utvalg på 45 deltakere ville gi mer enn 90 % kraft for å demonstrere at den nedre grensen for 95 % konfidensintervallet er større enn 50 %, ved å bruke et tosidig 5 % signifikansnivå. Vi planlegger å utvide registreringen til minst 80 pasienter for å vurdere den primære effekten av studieregimet.

Analyse av populasjonsdefinisjoner

Intention-to-treat (ITT)

Alle påmeldte pasienter vil bli inkludert i ITT-analysepopulasjonen.

Sikkerhetspopulasjon

Alle pasienter som har tatt minst én dose prøvebehandling vil bli inkludert i sikkerhetsanalysepopulasjonen.

Modifisert intensjon å behandle (mITT)

mITT-populasjonen er definert som alle innrullerte pasienter som har en positiv kultur for M. tuberculosis på LJ- eller MGIT-medier ved screening, med unntak av rifampicin-resistente isoniazid-følsomme TB-pasienter med isolater tatt før behandlingsstart som senere er funnet å være mottakelige. til rifampicin, og pasienter med isolater tatt før behandlingsstart som senere viser seg å være resistente mot fluorokinoloner på fenotypisk sommertid. Helgenomsekvensering vil bli gjort for stammer med uoverensstemmende resultater mellom fenotypiske og genotypiske metoder. Resultater fra det nasjonale referansemykobakteriologiske laboratoriet til Taiwan CDC vil prioriteres fremfor alle resultater fra lokale laboratorier der det er tilgjengelig.

Per protokoll (PP)

PP-populasjonen vil være den samme som mITT-populasjonen med unntak av pasienter som ikke fullfører et behandlingsforløp som følger protokollen, annet enn for behandlingssvikt eller død. Behandlingssvikt er definert som manglende evne til å oppnå og opprettholde kulturnegativitet frem til slutten av tildelt behandling.

Definisjon av et behandlingsforløp som følger protokollen

Pasienter vil bli ekskludert fra per-protokollanalysen hvis de ikke fullfører et behandlingsforløp som følger protokollen, annet enn for behandlingssvikt eller død.

En pasient vil ha fullført et behandlingsforløp som følger protokollen når de har tatt 80 % av dosene innen 120 % av minimumsvarigheten både i den intensive fasen og i hele behandlingsperioden. For dette formålet er en dose definert som alle studiemedisinene med riktig dose for den aktuelle dagen.

For studieregimet, med eller uten forlengelse, vil en pasient ha fullført et behandlingsforløp som følger protokollen hvis de har tatt:

• 50 doser (80 % av 9 uker) innen 76 dager (120 % av 9 uker) i intensivfasen, og
• 157 doser (80 % av 28 uker) innen 235 dager (120 % av 28 uker) over hele behandlingsperioden (dvs. den kombinerte intensiv- og fortsettelsesfasen) uavhengig av behandlingsforlengelse.

Statistisk signifikant

P-verdi <0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant i denne studien.