리팜피신 내성 이소니아지드 감수성 결핵에 대한 단기 요법

리팜피신 내성 결핵(RR-TB)은 리팜피신 내성 이소니아지드 감수성 결핵(RrHs-TB)과 리팜피신 내성 이소니아지드 내성 결핵(MDR-TB), 즉 MDR-TB로 분류할 수 있습니다. RrHs-TB와 MDR-TB는 isoniazid가 강력한 초기 살균 활성(EBA)을 갖고 RrHs-TB에 여전히 취약하다는 점에서 다릅니다.

WHO가 권장하는 표준 1차 항결핵 요법은 6개월 동안 이소니아지드와 리팜피신을 투여하고 처음 2개월 동안은 피라진아미드와 에탐부톨을 보충합니다(2HRZE/4HR). 1차 표준요법인 6개월 치료기간은 주로 피라진아마이드와 결합된 핵심약물인 리팜피신의 살균력에 따라 결정된다. 목시플록사신은 이소니아지드와 동등한 강력한 EBA를 가지고 있었습니다. Bedaquiline은 작용 개시가 지연되었지만 치료 며칠 후 EBA는 isoniazid 및 rifampicin과 유사합니다. 목시플록사신과 베다퀼린은 모두 강력한 살균 활성을 가지고 있습니다.

독성 다제내성결핵 요법의 사용을 피하기 위해 우리는 베다퀼린과 목시플록사신의 병용 요법이 EBA 및 살균 활성 측면에서 리팜피신보다 열등하지 않으며 표준 1차 항결핵제에서 리팜피신을 대체하는 데 사용될 수 있다고 가정합니다. RrHs-TB 치료를 위한 새로운 접근법인 처방(2HRZE/4HR), 리파마이신을 견딜 수 없는 결핵 환자(Ri-TB) 및 약물로 인해 리파마이신을 절약하는 항결핵 요법이 선호되는 결핵 환자 -약물 상호작용(Rs-TB).

재판 개입

새로운 요법은 두 단계로 제공됩니다:

1. 2개월(9주) 동안 이소니아지드, 베다퀼린, 목시플록사신 및 피라진아미드로 구성된 집중 단계입니다. 치료 시작 전 전통적인 표현형 방법이나 신속한 분자 테스트를 통해 이소니아지드 내성을 배제하는 것이 필요합니다. 치료 시작 시 분자 테스트를 통해 이소니아지드 내성을 배제한 경우 기존 DST 결과를 얻기 전에 아미카신을 추가합니다. 반복적인 분자 검사(동일하거나 다른 분자 검사)를 통해 이소니아지드 내성이 다시 배제된다면, 치료 2주 후에 아미카신을 중단할 수 있습니다.
2. 4개월(17주) 동안 이소니아지드, 베다퀼린, 레보플록사신으로 구성된 지속 단계입니다. 심각한 질병이 있거나 배양 전환이 지연된 환자(치료 4개월에 배양 양성으로 정의)의 경우 치료를 3개월(13주) 연장할 수 있습니다. 이상반응으로 인해 피라진아미드를 조기 중단할 경우, 지속기간은 3개월(13주) 연장되어 총 치료기간은 9개월(39주)이 된다.

환자의 선택

대상 인구는 다음과 같습니다:

1. 리팜피신 내성 이소니아지드 감수성 결핵(RrHs-TB) 진단을 받은 환자,

   결핵 치료에 리파마이신을 사용하지 않기 때문에 다음 두 유형의 환자도 등록됩니다.

2. 이상반응으로 인해 리팜피신을 내약할 수 없는 감수성결핵으로 진단된 환자, 리파부틴이 내약성이 없거나 임상적으로 적응증이 없는 환자(Ri-TB),
3. 약물-약물 상호작용(Rs-TB)으로 인해 리팜피신을 절약하는 항결핵 요법이 선호되는 결핵 환자(예: 장기 이식 수혜자).

디자인의 종류

이는 참가자들이 새로운 요법으로 치료를 받게 될 전향적 공개 라벨 단일 그룹 연구입니다.

시험 목표

임상시험의 주요 목표는 다음과 같습니다.

1. 연구 요법에서 유리한 효능 결과를 보이는 환자의 비율을 평가합니다.
2. 연구 요법의 치료 및 추적 기간 동안 3등급 이상의 부작용을 경험한 환자의 비율을 평가합니다.

결과 측정

일차 유효성 결과 척도는 치료 시작 후 12개월(53주)에 양호한 결과를 보인 환자의 비율입니다.

이전에 바람직하지 않은 것으로 분류되지 않았던 치료 시작 후 12개월(53주) 동안 배양 결과가 음성인 경우 환자의 결과는 양호한 것으로 분류됩니다.

다음과 같은 경우 환자의 결과는 바람직하지 않은 것으로 분류됩니다.

1. 할당된 연구 치료제를 중단한 후 다른 요법으로 다시 시작한 경우,
2. 놓친 치료를 보충하는 것 이외의 사유로 인해 예정된 치료 종료일 이후로 치료가 연장된 경우,
3. 예정된 치료 종료 후 다제내성결핵 치료를 재개합니다.
4. 단일 약물 대체 이외의 사유로 할당된 연구 치료제를 변경하는 경우,
5. 치료 시작 후 최대 12개월까지 어느 시점에서든 사망합니다.
6. 치료 시작 후 12개월에 양성 배양 결과가 나왔습니다.

1차 안전성 결과 척도는 치료 및 치료 후 12개월(53주)까지의 추적 기간 동안 DAIDS 기준에 의해 정의되는 고요산혈증을 제외하고 CTCAE 기준에 정의된 3등급 이상의 이상반응을 경험한 환자의 비율입니다. 치료 개시.

2차 결과 측정에는 다음이 포함됩니다.

• 객담(도말 및 배양) 전환 시간
• 불리한 효능 결과가 나올 때까지의 시간
• 치료 시작 후 24개월에 좋은 결과를 보인 환자의 비율
• 모두 치료 및 추적관찰 중 사망 원인
• 약물이상반응으로 인해 2가지 이상의 약물을 변경한 환자의 비율
• 치료 중 발생한 이상반응의 수
• 2개월 이상 치료를 중단한 환자의 비율

표본의 크기

우리는 Nix-TB 연구와 ZeNix 시험의 접근 방식을 채택하고 치료 시작 후 12개월(53주)에 양호한 효능 결과를 보이는 환자의 비율이 50%보다 클 것이라는 가설을 세웠습니다. 시험에는 대조군이 없습니다. 45명의 참가자로 구성된 표본은 양측 5% 유의 수준을 사용하여 95% 신뢰 구간의 하한이 50%보다 크다는 것을 입증하기 위해 90% 이상의 검정력을 제공합니다. 우리는 연구 요법의 일차 효능을 평가하기 위해 등록을 최소 80명의 환자로 확대할 계획입니다.

분석 모집단 정의

치료 의도(ITT)

등록된 모든 환자는 ITT 분석 모집단에 포함됩니다.

안전 인구

최소한 1회 용량의 시험 치료제를 복용한 모든 환자는 안전성 분석 모집단에 포함됩니다.

수정된 치료 의도(mITT)

mITT 모집단은 스크리닝 시 LJ 또는 MGIT 배지에서 M. tuberculosis에 대한 양성 배양을 보이는 등록된 모든 환자로 정의됩니다. 단, 치료 시작 전에 분리균을 채취했으나 이후에 감수성이 있는 것으로 밝혀진 리팜피신 내성 이소니아지드 감수성 결핵 환자는 제외됩니다. 리팜피신에 대한 치료 개시 전 분리주를 복용했으나 이후 표현형 DST에서 플루오로퀴놀론에 내성이 있는 것으로 밝혀진 환자. 전체 게놈 시퀀싱은 표현형 방법과 유전형 방법 사이에 결과가 일치하지 않는 계통에 대해 수행됩니다. 대만 CDC의 국립 표준 진균학 연구소의 결과는 가능한 경우 현지 연구소의 결과보다 우선순위를 갖습니다.

프로토콜별(PP)

PP 모집단은 치료 실패 또는 사망을 제외하고 프로토콜 준수 치료 과정을 완료하지 못한 환자를 제외하고 mITT 모집단과 동일합니다. 치료 실패는 배정된 치료가 끝날 때까지 배양 음성성을 획득하고 유지하지 못하는 것으로 정의됩니다.

프로토콜 준수 치료 과정의 정의

환자가 치료 실패 또는 사망 이외의 프로토콜 준수 치료 과정을 완료하지 않은 경우 프로토콜별 분석에서 제외됩니다.

환자가 집중 단계와 전체 치료 기간 모두에서 최소 기간의 120% 이내에 80% 용량을 복용하면 프로토콜 준수 치료 과정을 완료한 것입니다. 이러한 목적을 위해, 용량은 특정 날짜에 정확한 용량을 투여한 모든 연구 약물로 정의됩니다.

연구 요법의 경우, 연장 여부에 관계없이 환자는 다음을 수행한 경우 프로토콜 준수 치료 과정을 완료한 것입니다.

• 집중단계에서는 76일(9주 중 120%) 이내에 50회(9주 중 80%) 접종하고,
• 치료 연장에 관계없이 전체 치료 기간(즉, 집중 단계와 지속 단계를 합친 단계)에 걸쳐 235일(28주의 120%) 이내에 157회(28주의 80%) 투여합니다.

통계 학적으로 유의

P 값 <0.05는 이 시험에서 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.