Krátký režim pro TBC citlivou na izoniazid rezistentní na rifampicin

Tuberkulózu rezistentní na rifampicin (RR-TB) lze rozdělit na tuberkulózu rezistentní na rifampicin, tuberkulózu citlivou na isoniazid (RrHs-TB) a tuberkulózu rezistentní na rifampicin, rezistentní na isoniazid (MDR-TB), což je MDR-TB. RrHs-TB a MDR-TB se liší, protože isoniazid má silnou časnou baktericidní aktivitu (EBA) a zůstává citlivý u RrHs-TB.

Standardní anti-TB režim první linie doporučený WHO sestávající z isoniazidu a rifampicinu po dobu 6 měsíců doplněný pyrazinamidem a ethambutolem po dobu prvních 2 měsíců (2HRZE/4HR). Délka léčby standardního 6měsíčního režimu první linie je určena především sterilizační silou základního léku, jmenovitě rifampicinu, spárovaného s pyrazinamidem. Moxifloxacin měl silnou EBA, která je srovnatelná s isoniazidem. Bedaquilin má zpožděný nástup účinku, ale po několika dnech léčby je jeho EBA srovnatelná s EBA isoniazidu a rifampicinu. Jak moxifloxacin, tak bedachilin mají silnou sterilizační aktivitu.

Abychom se vyhnuli použití toxického režimu MDR-TB, předpokládáme, že kombinace bedachilinu a moxifloxacinu není horší než rifampicin, pokud jde o EBA a sterilizační aktivitu, a mohla by být použita jako náhrada za rifampicin ve standardní první linii anti-TB režim (2HRZE/4HR) jako nový přístup k léčbě RrHs-TB, stejně jako pacientů s TBC, pro které je rifamycin netolerovatelný (Ri-TB) a pacientů s TBC, u kterých jsou preferovány režimy proti TBC šetřící rifamycin kvůli lékům -léková interakce (Rs-TB).

Zkušební zásah

Nový režim bude podán ve dvou fázích:

1. Intenzivní fáze skládající se z isoniazidu, bedachilinu, moxifloxacinu a pyrazinamidu po dobu 2 měsíců (9 týdnů). Před zahájením léčby je vyžadováno vyloučení rezistence na isoniazid konvenční fenotypovou metodou nebo rychlým molekulárním testem. Amikacin bude přidán před získáním výsledků konvenčního DST, pokud je vyloučení isoniazidové rezistence provedeno molekulárním testem při zahájení léčby. Pokud je rezistence na isoniazid opět vyloučena opakovaným molekulárním testem (buď stejným nebo jiným molekulárním testem), lze amikacin po dvou týdnech léčby vysadit.
2. Pokračovací fáze sestávající z isoniazidu, bedachilinu a levofloxacinu po dobu 4 měsíců (17 týdnů). Léčba může být prodloužena o 3 měsíce (13 týdnů) u pacientů se závažným onemocněním nebo s opožděnou konverzí kultury, která je definována jako pozitivní na kultivaci po 4 měsících léčby. Pokud je pyrazinamid vysazen dříve z důvodu nežádoucí reakce, bude pokračovací fáze prodloužena o 3 měsíce (13 týdnů) na celkovou dobu léčby 9 měsíců (39 týdnů).

Výběr pacientů

Cílová populace je:

1. Pacienti s diagnostikovanou tuberkulózou citlivou na isoniazid (RrHs-TB) rezistentní na rifampicin,

   Následující dva typy pacientů budou také zařazeny, protože rifamycin se nebude používat k léčbě TBC

2. Pacienti s diagnostikovanou citlivou TBC, kteří nejsou schopni tolerovat rifampicin kvůli nežádoucím účinkům, u kterých je rifabutin netolerovatelný nebo klinicky neindikovaný (Ri-TB),
3. Pacienti s TBC, pro které jsou preferovány rifampicin šetřící anti-TB režimy (jako jsou příjemci transplantovaných orgánů) kvůli lékové interakci (Rs-TBC).

Typ provedení

Toto je prospektivní otevřená jednoskupinová studie, jejíž účastníci budou léčeni novým režimem.

Cíle zkoušky

Primární cíle zkoušky jsou:

1. Zhodnotit podíl pacientů s příznivým výsledkem účinnosti ve studijním režimu.
2. Zhodnotit podíl pacientů, u kterých se během léčby a sledování ve studijním režimu vyskytly nežádoucí příhody stupně 3 nebo vyšší.

Měření výsledku

Primárním měřítkem výsledku účinnosti je podíl pacientů s příznivým výsledkem 12 měsíců (53 týdnů) po zahájení léčby.

Výsledek pacienta bude klasifikován jako příznivý, pokud bude mít negativní výsledek kultivace 12 měsíců (53 týdnů) po zahájení léčby, který nebyl dříve klasifikován jako nepříznivý.

Výsledek pacienta bude klasifikován jako nepříznivý, pokud:

1. jim byla přerušena přidělená studijní léčba a následně znovu zahájena v jiném režimu,
2. léčba je prodloužena nad plánovaný konec léčby z jiného důvodu, než je náhrada zameškané léčby,
3. jsou znovu zahájeny jakoukoli léčbou MDR-TB po plánovaném ukončení léčby,
4. změní přidělenou studijní léčbu z jakéhokoli jiného důvodu, než je nahrazení jednoho léku,
5. zemřou kdykoli do 12 měsíců po zahájení léčby,
6. mají pozitivní výsledek kultivace 12 měsíců po zahájení léčby.

Primárním měřítkem výsledku bezpečnosti je podíl pacientů, u kterých se během léčby a následného sledování do 12 měsíců (53 týdnů) potýkají s nežádoucí příhodou stupně 3 nebo vyšší, jak je definováno kritérii CTCAE, kromě hyperurikémie, která bude definována kritérii DAIDS. zahájení léčby.

Sekundární výsledná opatření zahrnují:

• Doba do konverze sputa (nátěru a kultury).
• Čas do nepříznivého výsledku účinnosti
• Podíl pacientů s příznivými výsledky 24 měsíců po zahájení léčby
• Všechny způsobují mortalitu během léčby a sledování
• Podíl pacientů se změnou 2 nebo více léků pro nežádoucí účinky léku
• Počet nežádoucích reakcí vyskytujících se při léčbě
• Podíl pacientů s přerušením léčby na 2 nebo měsíce

Velikost vzorku

Přijímáme přístup studie Nix-TB a studie ZeNix a předpokládáme, že podíl pacientů s příznivými výsledky účinnosti po 12 měsících (53 týdnech) po zahájení léčby by byl větší než 50 %. Studie nemá kontrolní skupinu. Vzorek 45 účastníků by poskytl více než 90% sílu k prokázání, že spodní hranice 95% intervalu spolehlivosti je větší než 50%, s použitím oboustranné 5% hladiny významnosti. Plánujeme rozšířit zápis na nejméně 80 pacientů, abychom mohli posoudit primární účinnost studijního režimu.

Analýza populačních definic

Léčebný záměr (ITT)

Všichni zařazení pacienti budou zahrnuti do populace analýzy ITT.

Bezpečnostní populace

Všichni pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku zkušební léčby, budou zahrnuti do populace analýzy bezpečnosti.

Modifikovaný záměr léčby (mITT)

Populace mITT je definována jako všichni zařazení pacienti, kteří mají při screeningu pozitivní kultivaci na M. tuberculosis na médiu LJ nebo MGIT, s výjimkou pacientů s TBC citlivých na rifampicin rezistentní na isoniazid s izoláty odebranými před zahájením léčby, u nichž se následně zjistí, že jsou vnímaví na rifampicin a pacienty s izoláty odebranými před zahájením léčby, u kterých se následně zjistilo, že jsou rezistentní na fluorochinolony na fenotypové DST. Sekvenování celého genomu bude provedeno u kmenů s nesouhlasnými výsledky mezi fenotypovými a genotypovými metodami. Výsledky z národní referenční mykobakteriologické laboratoře tchajwanského CDC budou mít přednost před jakýmikoli výsledky z místních laboratoří, pokud jsou k dispozici.

Podle protokolu (PP)

Populace PP bude stejná jako populace mITT s vyloučením pacientů, kteří nedokončili léčbu podle protokolu, jinak než pro selhání léčby nebo smrt. Selhání léčby je definováno jako nedosažení a udržení kultivační negativity do konce přidělené léčby.

Definice protokolu-adherentního průběhu léčby

Pacienti budou z analýzy podle protokolu vyloučeni, pokud nedokončí léčbu podle protokolu, kromě selhání léčby nebo úmrtí.

Pacient dokončí léčebný cyklus podle protokolu, když užil 80 % dávek během 120 % minimální doby trvání jak v intenzivní fázi, tak po celou dobu léčby. Pro tento účel je dávka definována jako všechna studovaná léčiva ve správné dávce pro daný den.

Pro režim studie, s prodloužením nebo bez něj, pacient dokončí léčebný cyklus v souladu s protokolem, pokud užil:

• 50 dávek (80 % z 9 týdnů) během 76 dnů (120 % z 9 týdnů) v intenzivní fázi a
• 157 dávek (80 % z 28 týdnů) během 235 dnů (120 % z 28 týdnů) po celou dobu léčby (tj. kombinovaná intenzivní a pokračovací fáze) bez ohledu na prodloužení léčby.

Statistická významnost

Hodnota P <0,05 bude v této studii považována za statisticky významnou.