Un régime court pour la tuberculose sensible à l'isoniazide résistante à la rifampicine
Un régime court pour les patients atteints de tuberculose sensible à l'isoniazide résistante à la rifampicine
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La tuberculose résistante à la rifampicine (TB-RR) pourrait être classée en tuberculose résistante à la rifampicine et sensible à l'isoniazide (TB-RrHs) et en tuberculose résistante à la rifampicine et résistante à l'isoniazide (TB-MR), c'est-à-dire TB-MR. La RrHs-TB et la MDR-TB sont différentes car l'isoniazide a une puissante activité bactéricide précoce (EBA) et reste sensible à la RrHs-TB.
Le schéma thérapeutique antituberculeux standard de première intention recommandé par l'OMS, composé d'isoniazide et de rifampicine pendant 6 mois, complétés par du pyrazinamide et de l'éthambutol pendant les 2 premiers mois (2HRZE/4HR). La durée du traitement du schéma thérapeutique standard de première intention de 6 mois est principalement déterminée par le pouvoir stérilisant du médicament principal, à savoir la rifampicine, associé au pyrazinamide. La moxifloxacine avait une EBA puissante comparable à celle de l'isoniazide. La bédaquiline a retardé le début de son action, mais après quelques jours de traitement, son EBA est comparable à celle de l'isoniazide et de la rifampicine. La moxifloxacine et la bédaquiline ont toutes deux une puissante activité stérilisante.
Pour éviter l'utilisation d'un régime toxique contre la tuberculose multirésistante, nous émettons l'hypothèse que l'association de bédaquiline et de moxifloxacine n'est pas inférieure à la rifampicine en termes d'EBA et d'activité stérilisante, et pourrait être utilisée pour remplacer la rifampicine dans le traitement antituberculeux standard de première intention. (2HRZE/4HR) comme nouvelle approche pour le traitement de la tuberculose-RrHs, ainsi que des patients tuberculeux pour lesquels la rifamycine est intolérable (Ri-TB) et des patients tuberculeux pour lesquels des régimes antituberculeux d'épargne à la rifamycine sont préférés en raison de la présence de médicaments. -interaction médicamenteuse (Rs-TB).
Intervention d'essai
Le nouveau régime sera administré en deux phases :
- Une phase intensive composée d'isoniazide, de bédaquiline, de moxifloxacine et de pyrazinamide pendant 2 mois (9 semaines). L'exclusion de la résistance à l'isoniazide par une méthode phénotypique conventionnelle ou par un test moléculaire rapide avant le début du traitement est requise. L'amikacine sera ajoutée avant d'obtenir les résultats du DST conventionnel si l'exclusion de la résistance à l'isoniazide est effectuée par un test moléculaire au début du traitement. Si la résistance à l'isoniazide est à nouveau exclue par un test moléculaire répété (le même ou un test moléculaire différent), l'amikacine pourrait être abandonnée après deux semaines de traitement.
- Une phase d'entretien composée d'isoniazide, de bédaquiline et de lévofloxacine pendant 4 mois (17 semaines). Le traitement peut être prolongé de 3 mois (13 semaines) chez les patients présentant une maladie grave ou un retard de conversion des cultures, défini par une culture positive à 4 mois de traitement. Si le pyrazinamide est arrêté plus tôt en raison d'un effet indésirable, la phase d'entretien sera prolongée de 3 mois (13 semaines) pour une durée totale de traitement de 9 mois (39 semaines).
Sélection des patients
La population cible est :
Patients diagnostiqués avec une tuberculose résistante à la rifampicine et sensible à l'isoniazide (TB-RrHs),
Les deux types de patients suivants seront également inscrits car la rifamycine ne sera pas utilisée dans le traitement de la tuberculose.
- Patients diagnostiqués avec une tuberculose sensible qui ne sont pas capables de tolérer la rifampicine en raison d'effets indésirables, chez qui la rifabutine est intolérable ou cliniquement non indiquée (Ri-TB),
- Patients atteints de tuberculose pour lesquels des schémas thérapeutiques antituberculeux d'épargne à la rifampicine sont préférés (comme les receveurs de greffe d'organe) en raison d'une interaction médicamenteuse (Rs-TB).
Type de conception
Il s'agit d'une étude prospective ouverte en groupe unique dans laquelle les participants seront traités avec un nouveau régime.
Objectifs de l'essai
Les principaux objectifs de l'essai sont :
- Évaluer la proportion de patients avec un résultat d'efficacité favorable sur le schéma thérapeutique de l'étude.
- Évaluer la proportion de patients qui présentent des événements indésirables de grade 3 ou plus pendant le traitement et le suivi du schéma thérapeutique de l'étude.
Mesures des résultats
Le principal critère de jugement de l'efficacité est la proportion de patients présentant une évolution favorable 12 mois (53 semaines) après le début du traitement.
L'évolution d'un patient sera classée comme favorable s'il a un résultat de culture négatif 12 mois (53 semaines) après le début du traitement n'ayant pas été préalablement classé comme défavorable.
L’évolution d’un patient sera classée comme défavorable si :
- ils sont arrêtés du traitement à l'étude qui leur a été attribué et ont ensuite repris un régime différent,
- le traitement est prolongé au-delà de la fin prévue du traitement pour toute raison autre que le rattrapage d'un traitement manqué,
- ils reprennent tout traitement contre la tuberculose multirésistante après la fin prévue du traitement,
- ils modifient le traitement à l'étude qui leur a été attribué pour toute raison autre que le remplacement d'un seul médicament,
- ils décèdent à tout moment jusqu'à 12 mois après le début du traitement,
- ils ont un résultat de culture positif 12 mois après le début du traitement.
Le principal critère de jugement en matière de sécurité est la proportion de patients présentant un événement indésirable de grade 3 ou plus, tel que défini par les critères CTCAE, à l'exception de l'hyperuricémie qui sera définie par les critères DAIDS, pendant le traitement et le suivi jusqu'à 12 mois (53 semaines) après. début du traitement.
Les mesures des résultats secondaires comprennent :
- Délai de conversion des crachats (frottis et culture)
- Délai jusqu’à un résultat d’efficacité défavorable
- La proportion de patients avec une évolution favorable 24 mois après le début du traitement
- Mortalité toutes causes confondues pendant le traitement et le suivi
- La proportion de patients ayant changé de 2 médicaments ou plus en raison d'effets indésirables
- Nombre d'effets indésirables survenus pendant le traitement
- La proportion de patients avec interruption de traitement pendant 2 ou mois
Taille de l'échantillon
Nous adoptons l'approche de l'étude Nix-TB et de l'essai ZeNix et émettons l'hypothèse que la proportion de patients présentant des résultats d'efficacité favorables 12 mois (53 semaines) après le début du traitement serait supérieure à 50 %. L'essai n'a pas de groupe témoin. Un échantillon de 45 participants fournirait une puissance de plus de 90 % pour démontrer que la limite inférieure de l'intervalle de confiance de 95 % est supérieure à 50 %, en utilisant un niveau de signification bilatéral de 5 %. Nous prévoyons d'étendre le recrutement à au moins 80 patients pour évaluer l'efficacité principale du schéma thérapeutique de l'étude.
Définitions de la population d'analyse
Intention de traiter (ITT)
Tous les patients inscrits seront inclus dans la population d'analyse ITT.
Population de sécurité
Tous les patients ayant pris au moins une dose du traitement d'essai seront inclus dans la population analysée en matière d'innocuité.
Intention de traiter modifiée (ITTm)
La population mITT est définie comme tous les patients inscrits qui ont une culture positive pour M. tuberculosis sur milieu LJ ou MGIT lors du dépistage, à l'exception des patients tuberculeux résistants à la rifampicine et sensibles à l'isoniazide avec des isolats prélevés avant le début du traitement qui se sont révélés par la suite sensibles. à la rifampicine, et les patients dont les isolats prélevés avant le début du traitement se révèlent ensuite résistants aux fluoroquinolones lors du DST phénotypique. Le séquençage du génome entier sera effectué pour les souches présentant des résultats discordants entre les méthodes phénotypiques et génotypiques. Les résultats du laboratoire national de mycobactériologie de référence du Taiwan CDC auront la priorité sur tous les résultats des laboratoires locaux lorsqu'ils sont disponibles.
Par protocole (PP)
La population PP sera la même que la population mITT avec l'exclusion des patients ne suivant pas un traitement conforme au protocole, sauf en cas d'échec du traitement ou de décès. L'échec du traitement est défini comme l'incapacité d'atteindre et de maintenir une culture négative jusqu'à la fin du traitement attribué.
Définition d’un parcours thérapeutique conforme au protocole
Les patients seront exclus de l'analyse selon le protocole s'ils ne suivent pas un traitement conforme au protocole, autre qu'en cas d'échec du traitement ou de décès.
Un patient aura terminé un traitement conforme au protocole lorsqu'il aura pris 80 % des doses dans un délai de 120 % de la durée minimale, à la fois pendant la phase intensive et pendant toute la période de traitement. À cette fin, une dose est définie comme tous les médicaments à l'étude à la dose correcte pour ce jour particulier.
Pour le schéma thérapeutique de l'étude, avec ou sans prolongation, un patient aura suivi un traitement conforme au protocole s'il a suivi :
- 50 doses (80 % sur 9 semaines) dans les 76 jours (120 % sur 9 semaines) en phase intensive, et
- 157 doses (80 % sur 28 semaines) dans un délai de 235 jours (120 % sur 28 semaines) sur toute la période de traitement (c'est-à-dire les phases intensives et de continuation combinées), quelles que soient les extensions de traitement.
Signification statistique
La valeur P <0,05 sera considérée comme statistiquement significative dans cet essai.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Chen-Yuan Chiang, MD PhD MPH
- Numéro de téléphone: 2612 +886229307930
- E-mail: cychiang@theunion.org
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Un patient sera éligible pour participer à l’étude s’il :
- Est disposé et capable de donner son consentement éclairé pour être inscrit au traitement et au suivi de l'essai (consentement signé ou attesté si le patient est analphabète)
- Est âgé de 18 ans ou plus
- A une tuberculose pulmonaire confirmée bactériologiquement par Xpert MTB/RIF, un autre test d'amplification des acides nucléiques ou une culture
- Avec résultat de laboratoire initial de résistance à la rifampicine par Xpert MTB/RIF ou Xpert MTB/RIF ultra, ou autre DST (test par sonde en ligne, culture) ; et avec un résultat de laboratoire initial sensible à l'isoniazide par Xpert MTB/RIF ou autre DST. Si une résistance à la rifampicine est détectée par Xpert MTB/RIF ou Xpert MTB/RIF ultra dans des échantillons à très faible bacillaire, la résistance à la rifampicine a été confirmée par un test moléculaire répété.
- Avec un résultat de laboratoire initial indiquant une sensibilité à la rifampicine par Xpert MTB/RIF ou un autre DST (Xpert MTB/RIF ultra, test de sonde en ligne, culture) mais qui n'est pas capable de tolérer la rifampicine pour qui la rifabutine est intolérable ou cliniquement non indiquée ; et avec un résultat de laboratoire initial sensible à l'isoniazide par Xpert MTB/RIF ou autre DST
- Avec un résultat initial en laboratoire indiquant une sensibilité à la rifampicine par Xpert MTB/RIF ou un autre DST (Xpert MTB/RIF ultra, test de sonde en ligne, culture), mais les schémas thérapeutiques d'épargne de la rifamycine sont préférés en raison de l'interaction médicamenteuse, comme chez les receveurs de greffe d'organe ; et avec un résultat de laboratoire initial sensible à l'isoniazide par Xpert MTB/RIF ou autre DST.
- Avec un résultat de laboratoire initial sensible à la fluoroquinolone par Xpert MTB/XDR ou autre DST.
- Si le test VIH est positif, il est prêt à être traité par TAR conformément aux politiques nationales.
- Accepte d'utiliser une contraception barrière efficace ou d'avoir un dispositif contraceptif intra-utérin pendant la phase de traitement si une femme préménopausée
- A une adresse identifiable et prévoit rester dans la région pendant toute la durée de l'étude
- Est prêt à respecter le calendrier de suivi et à étudier les procédures
Critère d'exclusion:
Un patient ne sera pas éligible à l’entrée à l’étude s’il :
- Est infecté par une souche de M. Tuberculosis résistante à l'isoniazide par Xpert MTB/XDR ou d'autres tests
- Est infecté par une souche de M. Tuberculosis résistante à la fluoroquinolone par Xpert MTB/XDR ou d'autres tests
- Est infecté par une souche de M. Tuberculosis résistante à l'amikacine par Xpert MTB/XDR ou d'autres tests et n'a aucun résultat de sensibilité à l'isoniazide par les tests de sensibilité aux médicaments conventionnels
- A une méningite tuberculeuse ou une tuberculose des os et des articulations
- Est gravement malade et, de l'avis de l'enquêteur, il est peu probable qu'il survive plus de 4 mois.
- On sait qu’elle est enceinte ou qu’elle allaite
- Est incapable de se présenter ou de se conformer au programme de traitement ou de suivi
- Est incapable de prendre des médicaments par voie orale
- A AST ou ALT > 5 fois la limite supérieure de la normale
- A un taux d'AST ou d'ALT > 3 fois la limite supérieure de la normale, et soit avec des symptômes d'hépatite ou de bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale
- Présente une condition (sociale ou médicale) qui, de l'avis de l'enquêteur, rendrait la participation à l'étude dangereuse.
- Prend-il des médicaments contre-indiqués avec les médicaments du schéma d'essai ou du schéma témoin
- A une allergie connue à un antibiotique fluoroquinolone
- Participe actuellement à un autre essai d’un médicament
- Présente un intervalle QTcF ≥ 450 ms au moment du dépistage
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Intervention
Les patients seront traités avec un nouveau régime court
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Une phase intensive composée d'isoniazide, de bédaquiline, de moxifloxacine et de pyrazinamide pendant 2 mois (9 semaines).
Une phase d'entretien composée d'isoniazide, de bédaquiline et de lévofloxacine pendant 4 mois (17 semaines).
Le traitement peut être prolongé de 3 mois (13 semaines) chez les patients présentant une maladie grave ou un retard de conversion des cultures, défini par une culture positive à 4 mois de traitement.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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la proportion de patients avec une évolution favorable 12 mois (53 semaines) après le début du traitement
Délai: 12 mois après le début du traitement
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Le principal critère de jugement de l'efficacité est la proportion de patients présentant une évolution favorable 12 mois (53 semaines) après le début du traitement.
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12 mois après le début du traitement
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la proportion de patients présentant un événement indésirable de grade 3 ou plus pendant le traitement et le suivi jusqu'à 12 mois (53 semaines) après le début du traitement.
Délai: depuis le début du traitement jusqu'à 12 mois après le début du traitement
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Le principal critère de jugement en matière de sécurité est la proportion de patients présentant un événement indésirable de grade 3 ou plus, tel que défini par les critères CTCAE, à l'exception de l'hyperuricémie qui sera définie par les critères DAIDS, pendant le traitement et le suivi jusqu'à 12 mois (53 semaines) après. début du traitement.
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depuis le début du traitement jusqu'à 12 mois après le début du traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Conversion des crachats
Délai: jusqu'à la fin des études, une moyenne de 9 mois
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Délai de conversion des crachats (frottis et culture)
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jusqu'à la fin des études, une moyenne de 9 mois
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Délai jusqu’à un résultat d’efficacité défavorable
Délai: jusqu'à la fin des études, une moyenne de 9 mois
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L’évolution d’un patient sera classée comme défavorable si :
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jusqu'à la fin des études, une moyenne de 9 mois
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la proportion de patients avec une évolution favorable 24 mois (105 semaines) après le début du traitement
Délai: depuis le début du traitement jusqu'à 24 mois après le début du traitement
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Le critère de jugement secondaire de l'efficacité est la proportion de patients avec une évolution favorable 24 mois (105 semaines) après le début du traitement.
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depuis le début du traitement jusqu'à 24 mois après le début du traitement
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mortalité pendant le traitement et le suivi
Délai: depuis le début du traitement jusqu'à 24 mois après le début du traitement
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Mortalité toutes causes confondues pendant le traitement et le suivi
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depuis le début du traitement jusqu'à 24 mois après le début du traitement
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Changement de régime en cas d'effets indésirables des médicaments
Délai: jusqu'à la fin des études, une moyenne de 9 mois
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La proportion de patients ayant changé de deux médicaments ou plus en raison d'effets indésirables
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jusqu'à la fin des études, une moyenne de 9 mois
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Nombre d'effets indésirables des médicaments
Délai: jusqu'à la fin des études, une moyenne de 9 mois
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Le nombre d’effets indésirables survenus pendant le traitement
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jusqu'à la fin des études, une moyenne de 9 mois
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Proportion de patients avec interruption de traitement pendant 2 mois
Délai: jusqu'à la fin des études, une moyenne de 9 mois
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La proportion de patients avec interruption de traitement pendant 2 mois ou plus
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jusqu'à la fin des études, une moyenne de 9 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- N202404036
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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