PIDにおける免疫調節不全に対するレニオリシブ

包含基準:

1. 対象者は12歳から75歳まで（両端を含む）。
2. 以下の遺伝子における疾患を引き起こす病原性バリアントまたはその可能性のある病原性バリアントによるPIDと診断されている：SOCS1、PTEN、CTLA4、NFKB1（NFKB経路の活性化を引き起こすバリアントのみ）、またはFAS（生殖系列または体細胞）、または診断NRASまたはKRASの体細胞変異によるRAS関連白血球増殖性障害（若年性骨髄単球性白血病[JMML]ではない）を伴う。

3. 対象者は以下のうち 1 つ以上を備えている必要があります。

   • ヘモグロビン<10 g/dL、血小板数<100,000/μL、または好中球数<1000/μLとして定義される、基礎となるPIDに関連する1つ以上の血球減少症（鉄欠乏や鉛曝露などの他の病状によるものではない）
   • 頭尾部の脾臓の測定値が 10 cm を超える CT 画像により脾腫が明らかである (Indiran et al., 2017)
   • チェソン法に従って、少なくとも 1 つの測定可能な指標リンパ節 (長軸 > 1.5 cm) を伴う CT 画像によって明らかなリンパ節腫脹
   • -GLILDまたは他のPID関連ILDで、ベースラインCTスキャンで明らかな定量化可能なCT胸部画像所見およびGLILDまたは他のPID関連ILDの以前の病理学的確認を伴う

4. スクリーニングでは、被験者が少なくとも 3 分間休んだ後、座位でバイタルサイン (収縮期および拡張期の血圧、脈拍数、および酸素補給がない場合の酸素飽和度) が評価されます。 最初の評価で定義された範囲外のバイタルサインパラメータが得られた場合、後続の 2 つの評価を完了することができます。 3 回すべての反復バイタルサイン評価の平均が範囲内にある場合、対象はこの包含基準を満たしていると見なされます。 範囲:

   • 収縮期血圧 80-139 mmHg
   • 拡張期血圧 50-89 mmHg
   • 脈拍数 50-110bpm
   • 酸素飽和度 93-100%
5. 被験者またはその法定代理人（18 歳未満の被験者の場合）は、治験責任医師と意思疎通ができ、評価の実施前に書面によるインフォームドコンセントを提供できる能力など、研究の要件を理解し、遵守できなければなりません。英語を話さない場合は通訳）。

除外基準:

1. 1. 被験者は造血幹細胞移植(HSCT)に成功している。

2. 以下のような免疫抑制剤の以前または同時使用:

   • -治験薬の最初の投与前の3週間以内のmTOR阻害剤（例、シロリムス、エベロリムス）またはPI3Kδ阻害剤（選択的または非選択的PI3K阻害剤）の使用（セクション5.6.2.1）。
   • -治験薬の最初の投与前の6か月以内にリツキシマブまたは他のB細胞除去抗体、ベリムマブ、シクロホスファミド、またはアレムツズマブ。
   • -治験薬の最初の投与前の3週間以内のシクロスポリンA、ミコフェノール酸モフェチル、6-メルカプトプリン、アザチオプリン、メトトレキサート、タクロリムス、ルキソリチニブ、または他のJAK阻害剤（セクション5.6.2.1）。
   • -治験薬の最初の投与前の2週間以内に、1日あたり25 mgのプレドニゾンまたは同等量を超えるコルチコステロイド。
   • 他の免疫抑制剤は、免疫細胞の数または機能に大きな影響を与えると予想されます。
   • 被験者が治験薬の初回投与前に3か月以上安定した投与計画を受けている場合、治験中にアバタセプトの使用が許可されます。
3. 被験者は別の治験療法との同時治療を受けている、または治験薬の最初の投与前に4週間または5半減期（いずれか長い方）未満の別の治験療法の使用を受けている。
4. -治験薬または同様の化学クラスの薬物に対する過敏症の病歴。
5. アイソザイム P450 CYP3A の強力な阻害剤、または中程度または強力な誘導剤であることが知られている薬剤の現在の使用。 研究治療を開始する前に、治療を中止したり、別の薬剤に切り替えたりすることができます。
6. アイソザイム CYP1A2 によって代謝され、治療指数が狭い薬剤の現在使用（強力な阻害剤の併用により暴露レベルが上昇することが暴露反応で示される薬剤 [例: トルサード ド ポワント]）。
7. BCRP、OATP1B1、およびOATP1B3の基質として作用する薬剤の現在の使用。

8. 被験者には、以下のような研究に参加する被験者の安全性に対する重大なリスクを示す既往または現在の心電図（ECG）異常がある。

   • 家族性QT延長症候群の病歴、またはトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴
   • 臨床的に重大な不整脈（例、ペースメーカーを使用しない場合の持続性心室頻拍および臨床的に重大な第2度または第3度房室ブロック）。
   • 安静時補正QT間隔（フリデリシアが好ましいが、バゼットも許容される）16〜75歳の男性被験者で450ミリ秒以上、16〜75歳の女性被験者で460ミリ秒以上、12〜15歳のすべての被験者で440ミリ秒以上。
   • 研究期間中に永久に中止できない場合を除き、QT 間隔を延長することが知られている薬剤の使用。 アジスロマイシンまたはレボフロキサシン（両方ではない）は、対象が1か月以上投与されており、安静時補正QT間隔が上記の制限を超えていない場合、継続してもよい。
9. スクリーニング時のHIV検査陽性結果を含む後天性免疫不全疾患の病歴。
10. 制御されていない慢性または再発性の感染症（PIDの特徴であると考えられるものを除く）、またはスクリーニング時のQuantiFERON® TB-Goldテスト陽性によって定義される結核感染の証拠。 潜在性結核の存在が確認された場合は、CDC ガイドラインに従い、最良の臨床治療実践に基づいて治療を完了する必要があります。 適切に治療された結核の既往歴、または交差反応性非結核性マイコバクテリアによる以前の治療感染により検査が陽性となった患者については、例外が認められる。

11. 研究に参加する場合に被験者を危険にさらす可能性がある、または薬物の吸収、分布、代謝、または排泄を著しく変化させる可能性がある外科的または病状。 治験責任医師は、対象の病歴および/または以下のいずれかの臨床または検査所見を考慮してこの決定を下す必要があります（基礎となる臨床 PID 表現型による状態は許可される場合があります）。

    • コントロールされていない高血圧
    • うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会のステータスがクラスIIIまたはIV）
    • 慢性閉塞性肺疾患（GOLDステージ3～4）
    • 酸素補給または侵襲的または非侵襲的呼吸補助が慢性的に必要な場合
    • 薬物の吸収に影響を与える可能性のある大規模な消化管手術（胃バイパス手術、胃腸瘻造設術など）
    • 急性膵炎
    • 肝不全、または正常の上限の2.5倍を超えるALTまたはAST、正常の上限の2倍を超えるビリルビン、抗凝固剤の非存在下、または利尿剤の存在下で1.5を超えるINRによって示される臨床的に重大な肝疾患または機能不全不応性腹水
    • -腎機能に重大な影響を与える重大な腎損傷/腎疾患の病歴、または30 mL/min/1.73未満の糸球体濾過速度で示される腎機能障害の存在 m2 はシスタチン C 測定を使用して推定されます。

12. スクリーニングでは、B 型肝炎表面抗原陽性、B 型肝炎 PCR 陽性、C 型肝炎 PCR 陽性、または C 型肝炎抗体陽性が得られます。

    ° B 型肝炎コア抗体が陽性であるが、B 型肝炎表面抗原および B 型肝炎 PCR が陰性である被験者は、研究期間中にテノホビルまたはその他の適切な治療を受け、毎月 B 型肝炎表面抗原および B 型肝炎 PCR モニタリングを受ける必要があります。

13. 生ワクチン（弱毒化生ワクチンを含む）の投与は、治験薬の初回投与の6週間前から開始し、治験期間中、レニオリシブの最後の投与後7日まで。
14. -被験者は以前にリンパ腫の診断を受けており、治験薬の初回投与から1年以内に化学療法、放射線療法、または移植で治療されているか、または治験薬の初回投与から6か月以内にリンパ腫の治療が必要であると予想されます。
15. -治験薬の初回投与前3年以内に悪性腫瘍（リンパ腫を除く）の病歴がある、または適切に治療された皮膚癌（基底細胞または扁平上皮細胞）または上皮内癌を除き、以前に診断された悪性腫瘍による残存疾患の証拠がある被験者。子宮頸部の。
16. 被験者は制御されていない移植後リンパ増殖性疾患（PTLD）様のEBV関連リンパ増殖性疾患を患っています。
17. -治験薬の最初の投与前8週間以内に400mL以上の血液を寄付または喪失した。
18. -治験薬の初回投与前の4週間以内に入院または放射線療法を必要とする大手術を受けたことがある、または研究期間中に大手術が計画または予想されている被験者。
19. 妊娠中または授乳中（授乳中）の個人。妊娠とは、妊娠の状態と定義され、hCG 血清臨床検査陽性によって確認される妊娠の終了までと定義されます。
20. 非常に効果的な避妊方法を使用していない限り、生理学的に妊娠する可能性のある妊娠の可能性のある個人（セクション5.6.1を参照） 研究薬の投与中および研究治療の中止後7日間。
21. JMMLの診断。