Лениолисиб для лечения иммунной дисрегуляции при ПИД

Критерии включения:

1. Субъекты от 12 до 75 лет (включительно).
2. У вас диагностирован ВЗОМТ из-за болезнетворного патогенного или вероятно патогенного варианта(ов) в следующих генах: SOCS1, PTEN, CTLA4, NFKB1 (только те варианты, которые приводят к активации пути NFKB) или FAS (зародышевой или соматический), или диагностирован с лейкопролиферативным расстройством, связанным с РАС (а не ювенильным миеломоноцитарным лейкозом [ЮММЛ]), вследствие соматических вариантов NRAS или KRAS.

3. Субъекты должны иметь 1 или более из следующих качеств:

   • Одна или несколько цитопений в крови, связанных с основным ПИД (а не из-за других заболеваний, таких как дефицит железа или воздействие свинца), определяемых как гемоглобин <10 г/дл, количество тромбоцитов <100 000/мкл или количество нейтрофилов <1000/мкл.
   • Спленомегалия, очевидная при компьютерной томографии с размером краниокаудальной селезенки> 10 см (Indiran et al., 2017)
   • Лимфаденопатия, очевидная при КТ, с наличием по крайней мере 1 измеримого индексного лимфатического узла (длинная ось> 1,5 см) согласно методологии Чесона
   • ГЛИЛД или другой ИЗЛ, связанный с ВЗОМТ, с поддающимися количественной оценке результатами КТ грудной клетки, очевидными на исходной КТ и предыдущим патологическим подтверждением ГЛИЛД или другого ИЗЛ, связанного с ВЗОМТ

4. При скрининге жизненно важные показатели (систолическое и диастолическое артериальное давление, частота пульса и насыщение кислородом при отсутствии дополнительного кислорода) будут оцениваться в положении сидя после того, как субъект отдохнет в течение как минимум трех минут. Если первоначальная оценка выявляет параметры жизненно важных функций, выходящие за пределы определенных диапазонов, могут быть проведены две последующие оценки. Если среднее значение всех трех повторных оценок жизненно важных показателей находится в пределах допустимого диапазона, считается, что субъект соответствует этому критерию включения. Диапазоны:

   • Систолическое артериальное давление 80-139 мм рт.ст.
   • Диастолическое артериальное давление 50-89 мм рт.ст.
   • Пульс 50-110 ударов в минуту.
   • Насыщение кислородом 93-100%
5. Субъекты или их законные представители (для субъектов в возрасте до 18 лет) должны иметь возможность общаться с исследователем, понимать и соблюдать требования исследования, включая возможность предоставить письменное информированное согласие до проведения какой-либо оценки (посредством переводчик, если он не говорит по-английски).

Критерии исключения:

1. 1. Субъекту была проведена успешная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

2. Предыдущее или одновременное применение иммунодепрессантов, таких как:

   • Использование ингибитора mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса) или ингибитора PI3Kδ (селективные или неселективные ингибиторы PI3K) в течение 3 недель до первого приема исследуемого препарата (раздел 5.6.2.1).
   • Ритуксимаб или другие антитела, разрушающие В-клетки, белимумаб, циклофосфамид или алемтузумаб в течение 6 месяцев до первого приема исследуемого препарата.
   • Циклоспорин А, микофенолата мофетил, 6-меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, такролимус, руксолитиниб или другие ингибиторы JAK (раздел 5.6.2.1) в течение 3 недель до первого приема исследуемого препарата.
   • Кортикостероиды в дозе более 25 мг преднизона или его эквивалента в день в течение 2 недель до первого приема исследуемого препарата.
   • Ожидается, что другие иммунодепрессанты окажут значительное влияние на количество или функцию иммунных клеток.
   • Абатацепт разрешен во время исследования, если субъект получал стабильный режим дозирования более 3 месяцев до первого приема исследуемого лекарства.
3. Субъект получает одновременное лечение с другой исследуемой терапией или использует другую исследуемую терапию менее чем за 4 недели или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до первого приема исследуемого лекарства.
4. Гиперчувствительность в анамнезе к исследуемому препарату или препаратам аналогичных химических классов.
5. Текущее использование лекарств, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или умеренными или сильными индукторами изофермента P450 CYP3A. Лечение можно прекратить или перейти на другой препарат до начала исследуемого лечения.
6. Текущее использование лекарств, метаболизирующихся изоферментом CYP1A2 и имеющих узкий терапевтический индекс (препараты, реакция на воздействие которых указывает на то, что увеличение уровней их воздействия при одновременном применении мощных ингибиторов может привести к серьезным проблемам с безопасностью [например, Torsades de Pointes]).
7. Текущее использование лекарств, которые действуют как субстраты BCRP, OATP1B1 и OATP1B3.

8. Субъект имеет в анамнезе или текущие отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), указывающие на значительный риск безопасности для субъектов, участвующих в исследовании, например следующие:

   • Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез Torsades de Pointes
   • Клинически значимые нарушения ритма сердца (например, устойчивая желудочковая тахикардия и клинически значимая атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени без кардиостимулятора).
   • Скорректированный интервал QT в состоянии покоя (предпочтителен Фридериция, но приемлем Базетт) >450 мс у мужчин в возрасте 16–75 лет, >460 мс у женщин в возрасте 16–75 лет и >440 мс у всех субъектов в возрасте 12–15 лет.
   • Использование агентов, которые, как известно, удлиняют интервал QT, если только их применение не может быть окончательно прекращено на время исследования. Азитромицин или левофлоксацин (не оба) можно продолжать принимать, если субъекты получали его более 1 месяца и скорректированный интервал QT в покое не превышает вышеуказанных пределов.
9. История приобретенных иммунодефицитов, включая положительный результат теста на ВИЧ при скрининге.
10. Неконтролируемое хроническое или рецидивирующее инфекционное заболевание (за исключением тех, которые считаются характерными для ПИД) или признаки туберкулезной инфекции, определяемые положительным результатом теста QuantiFERON® TB-Gold при скрининге. Если установлено наличие латентного туберкулеза, лечение следует завершить в соответствии с рекомендациями Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и на основе передовой клинической практики. Исключение может быть сделано для пациентов с положительным результатом теста из-за наличия в анамнезе туберкулеза, который лечился адекватно, или из-за ранее леченной инфекции перекрестно-реактивными нетуберкулезными микобактериями.

11. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может поставить под угрозу участие субъекта в исследовании или может существенно изменить всасывание, распределение, метаболизм или выведение лекарственных средств. Исследователь должен принять это решение с учетом истории болезни субъекта и/или клинических или лабораторных данных любого из следующих состояний (могут быть разрешены состояния, обусловленные основным клиническим фенотипом ПИД):

    • Неконтролируемая гипертония
    • Застойная сердечная недостаточность (статус III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    • Хроническая обструктивная болезнь легких (3-4 стадия GOLD)
    • Хроническая потребность в дополнительном кислороде или инвазивной или неинвазивной респираторной поддержке.
    • Крупные операции на желудочно-кишечном тракте, которые могут повлиять на всасывание лекарственного средства (например, желудочное шунтирование, гастроэнтеростомия)
    • Острый панкреатит
    • Печеночная недостаточность или клинически значимое заболевание или дисфункция печени, на что указывает уровень АЛТ или АСТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза, билирубин более чем в 2 раза превышающий верхнюю границу нормы, МНО более 1,5 при отсутствии антикоагулянтов или присутствии диуретиков. рефрактерный асцит
    • Значительное повреждение почек/заболевание почек в анамнезе, серьезно влияющее на функцию почек, или наличие нарушения функции почек, на что указывает скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73. м2 оценивается с использованием измерения цистатина С.

12. Положительный результат ПЦР на гепатит В, положительный результат ПЦР на гепатит С или положительный результат на антитела к гепатиту С при скрининге.

    ° Субъекты с положительными коровыми антителами к гепатиту В, но отрицательными результатами ПЦР на гепатит В и отрицательными результатами ПЦР на гепатит В должны получать тенофовир или другую соответствующую терапию во время исследования и проходить ежемесячный ПЦР-мониторинг поверхностного антигена гепатита В и гепатита В.

13. Введение живых вакцин (включая любые аттенуированные живые вакцины) начиная с 6 недель до первой дозы исследуемого препарата, во время исследования и до 7 дней после последней дозы лениолисиба.
14. У субъекта ранее был диагностирован лимфома, которую лечили химиотерапией, лучевой терапией или трансплантацией в течение 1 года после приема первой дозы исследуемого лекарства, или ожидается, что ему потребуется лечение лимфомы в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого лекарства.
15. Субъект имеет в анамнезе злокачественные новообразования (кроме лимфомы) в течение 3 лет до приема первой дозы исследуемого лекарства или имеет признаки остаточного заболевания от ранее диагностированного злокачественного новообразования, за исключением адекватно леченного рака кожи (базального или плоскоклеточного рака) или карциномы in situ. шейки матки.
16. Субъект страдает неконтролируемым лимфопролиферативным заболеванием, связанным с посттрансплантационным лимфопролиферативным заболеванием (ПТЛЗ), связанным с ВЭБ.
17. Сдача или потеря 400 мл или более крови в течение 8 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
18. Субъект перенес серьезную операцию, потребовавшую госпитализации или лучевой терапии, в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого лекарства или имел запланированную или ожидаемую серьезную хирургическую процедуру в течение периода исследования.
19. Беременные или кормящие (кормящие) лица, у которых беременность определяется как состояние зачатия и до прекращения гестации, подтвержденной положительным лабораторным анализом сыворотки ХГЧ.
20. Лица детородного возраста, физиологически способные забеременеть, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции (см. раздел 5.6.1). во время приема исследуемого препарата и в течение 7 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
21. Диагностика ЮММЛ.