PID의 면역 조절 장애를 위한 레니올리십

포함 기준:

1. 12세부터 75세(포함)까지의 피험자.
2. SOCS1, PTEN, CTLA4, NFKB1(NFKB 경로 활성화를 유도하는 변종만 해당) 또는 FAS(생식계열 또는 체세포) 유전자의 질병 유발 병원성 또는 병원성 가능성이 있는 변이로 인해 PID로 진단되거나 진단됨 NRAS 또는 KRAS의 체세포 변이로 인해 RAS 관련 백혈구증식성 장애(청소년 골수단구성 백혈병[JMML]은 아님)이 있는 경우.

3. 과목에는 다음 중 하나 이상이 있어야 합니다.

   • 헤모글로빈 <10g/dL, 혈소판 수 <100,000/μL 또는 호중구 수 <1000/μL로 정의되는 기저 PID와 관련된 하나 이상의 혈액 혈구감소증(철 결핍이나 납 노출과 같은 다른 의학적 상태로 인한 것이 아님)
   • 두개미간 비장 측정값이 10cm를 초과하는 CT 영상에서 비장종대가 분명함(Indiran et al., 2017)
   • Cheson 방법론에 따라 최소 1개의 측정 가능한 지표 림프절(장축 >1.5cm)이 있는 CT 영상으로 명확한 림프절병증
   • GLILD 또는 기타 PID 관련 ILD와 정량화 가능한 CT 흉부 영상 소견이 기본 CT 스캔에서 분명하고 GLILD 또는 기타 PID 관련 ILD의 이전 병리학적 확인이 확인된 경우

4. 스크리닝 시, 활력 징후(수축기 및 확장기 혈압, 맥박수 및 보충 산소가 없을 때의 산소 포화도)는 피험자가 최소 3분 동안 휴식을 취한 후 앉은 자세에서 평가됩니다. 초기 평가에서 정의된 범위를 벗어나는 활력징후 매개변수가 나오는 경우 후속 2회의 평가가 완료될 수 있습니다. 3회 반복 활력 징후 평가의 평균이 범위 내에서 발견되면 피험자는 이 포함 기준을 충족한 것으로 간주됩니다. 범위:

   • 수축기 혈압 80-139mmHg
   • 확장기 혈압 50-89mmHg
   • 맥박수 50-110bpm
   • 산소 포화도 93-100%
5. 피험자 또는 그 법적 대리인(18세 미만 피험자의 경우)은 연구자와 의사소통할 수 있어야 하며 평가가 수행되기 전에 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력을 포함하여 연구 요구 사항을 이해하고 준수해야 합니다. 영어를 구사하지 못하는 경우 통역사).

제외 기준:

1. 1. 피험자는 조혈모세포 이식(HSCT)에 성공했습니다.

2. 다음과 같은 면역억제제의 이전 또는 동시 사용:

   • 연구 약물의 첫 투여 전 3주 이내에 mTOR 억제제(예: 시롤리무스, 에베로리무스) 또는 PI3Kδ 억제제(선택적 또는 비선택적 PI3K 억제제) 사용(섹션 5.6.2.1).
   • 연구 약물의 첫 투여 전 6개월 이내에 리툭시맙 또는 기타 B세포 고갈 항체, 벨리무맙, 시클로포스파미드 또는 알렘투주맙.
   • 연구 약물의 첫 투여 전 3주 이내에 시클로스포린 A, 마이코페놀레이트 모페틸, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 타크로리무스, 룩소리티닙 또는 기타 JAK 억제제(섹션 5.6.2.1).
   • 연구 약물의 첫 투여 전 2주 이내에 하루에 25mg 이상의 프레드니손 또는 이에 상응하는 코르티코스테로이드.
   • 기타 면역억제제는 면역세포 수나 기능에 중대한 영향을 미칠 것으로 예상됩니다.
   • 피험자가 연구 약물의 첫 번째 투여 전 3개월 넘게 안정적인 투여 요법을 받은 경우 연구 중에 아바타셉트가 허용됩니다.
3. 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 4주 또는 5반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 다른 시험용 치료법으로 동시 치료를 받거나 다른 시험용 치료법을 사용하고 있습니다.
4. 연구 약물 또는 유사한 화학적 계열의 약물에 대한 과민증 병력.
5. 동종효소 P450 CYP3A의 강력한 억제제 또는 중등도 또는 강력한 유도제로 알려진 약물을 현재 사용하고 있습니다. 연구 치료를 시작하기 전에 치료를 중단하거나 다른 약물로 전환할 수 있습니다.
6. 동위효소 CYP1A2에 의해 대사되고 치료 지수가 좁은 약물(강력한 억제제를 병용하면 노출 수준이 증가하는 것으로 노출 반응에서 나타나는 약물은 심각한 안전성 문제를 초래할 수 있음(예: Torsades de Pointes))을 현재 사용하고 있습니다.
7. BCRP, OATP1B1 및 OATP1B3 기질로 작용하는 약물의 현재 사용.

8. 피험자는 연구에 참여하는 피험자의 안전에 상당한 위험을 나타내는 다음과 같은 병력 또는 현재 심전도(ECG) 이상을 가지고 있습니다.

   • 가족성 긴 QT 증후군의 병력 또는 Torsades de Pointes의 알려진 가족력
   • 임상적으로 유의미한 심장 부정맥(예: 지속적인 심실성 빈맥 및 심박조율기 없이 임상적으로 유의미한 2도 또는 3도 방실 차단).
   • 안정 시 교정된 QT 간격(Fridericia가 선호되지만 Bazett는 허용됨) 16~75세 남성 피험자에서 >450msec, 16~75세 여성 피험자에서 >460msec, 12~15세 모든 피험자에서 >440msec.
   • 연구 기간 동안 영구적으로 중단할 수 없는 경우를 제외하고 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물의 사용. 아지스로마이신 또는 레보플록사신(둘 다는 아님)이 1개월 이상 투여되었고 안정기 교정 QT 간격이 위의 한도보다 크지 않은 경우 계속 투여할 수 있습니다.
9. 선별검사 시 HIV 검사 양성 결과를 포함하여 후천성 면역결핍 질환의 병력.
10. 조절되지 않는 만성 또는 재발성 감염성 질환(PID의 특징으로 간주되는 질환 제외) 또는 스크리닝 시 QuantiFERON® TB-Gold 검사 양성으로 정의된 결핵 감염의 증거. 잠복결핵이 있는 것으로 확인되면 CDC 지침에 따라 최선의 임상 진료 관행에 따라 치료를 완료해야 합니다. 적절하게 치료받은 결핵 병력 또는 이전에 교차 반응성 비결핵 항산균 감염으로 치료를 받았기 때문에 검사 ​​결과가 양성인 환자에게는 예외가 적용될 수 있습니다.

11. 연구에 참여하는 경우 피험자를 위험에 빠뜨릴 수 있거나 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 크게 변화시킬 수 있는 수술 또는 의학적 상태. 연구자는 피험자의 병력 및/또는 다음 중 하나에 대한 임상 또는 실험실 증거를 고려하여 이러한 결정을 내려야 합니다(기본 임상 PID 표현형으로 인한 상태는 허용될 수 있음).

    • 조절되지 않는 고혈압
    • 울혈성 심부전(클래스 III 또는 IV의 뉴욕 심장 협회 상태)
    • 만성폐쇄성폐질환(GOLD 3~4기)
    • 산소 보충이나 침습적 또는 비침습적 호흡 지원이 만성적으로 필요한 경우
    • 약물 흡수에 영향을 미칠 수 있는 주요 위장관 수술(위우회술, 위장관절개술 등)
    • 급성 췌장염
    • ALT 또는 AST가 정상 상한치의 2.5배를 초과하고, 빌리루빈이 정상 상한치의 2배를 초과하고, 항응고제가 없거나 이뇨제가 존재하는 경우 INR이 1.5를 초과하는 간부전 또는 임상적으로 유의미한 간 질환 또는 기능 장애 난치성 복수
    • 신장 기능에 심각한 영향을 미치는 중대한 신장 손상/신질환 병력 또는 사구체 여과율 30mL/분/1.73 미만으로 나타나는 신장 기능 장애 존재 m2는 시스타틴 C 측정을 사용하여 추정됩니다.

12. 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원 양성, B형 간염 PCR 양성, C형 간염 PCR 양성 또는 C형 간염 항체 양성 결과.

    ° B형 간염 코어 항체는 양성이지만 B형 간염 표면 항원은 음성이고 B형 간염 PCR은 음성인 피험자는 연구 기간 동안 테노포비르 또는 기타 적절한 치료를 받아야 하며 매월 B형 간염 표면 항원 및 B형 간염 PCR 모니터링을 받아야 합니다.

13. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 6주부터 연구 기간 동안, 그리고 레니올리십의 마지막 투여 후 최대 7일까지 생백신(여기에는 약독화 생백신 포함)을 투여합니다.
14. 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여 후 1년 이내에 화학요법, 방사선 요법 또는 이식으로 치료받은 림프종 진단을 받았거나 연구 약물의 첫 번째 투여 후 6개월 이내에 림프종 치료가 필요할 것으로 예상됩니다.
15. 피험자는 첫 연구 약물 투여 전 3년 이내에 악성종양(림프종 제외) 병력이 있거나 적절하게 치료된 피부암(기저세포 또는 편평세포) 또는 상피내암종을 제외하고 이전에 진단된 악성종양으로 인한 잔류 질환의 증거가 있는 경우 자궁 경부의.
16. 대상은 조절되지 않는 이식 후 림프증식성 질환(PTLD) 유사 EBV 관련 림프증식성 질환을 앓고 있습니다.
17. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 8주 이내에 400mL 이상의 혈액 기증 또는 손실.
18. 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 입원이나 방사선 요법이 필요한 대수술을 받았거나 연구 기간 동안 계획되거나 예상되는 대수술을 받았습니다.
19. 임신이 임신의 상태로 정의되고 임신이 종료될 때까지의 임신 또는 수유(수유) 개인은 hCG 혈청 실험실 검사에서 양성으로 확인됩니다.
20. 매우 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 한 생리학적으로 임신할 수 있는 가임기 개인(섹션 5.6.1 참조) 연구 약물 투여 중 및 연구 치료제 중단 후 7일 동안.
21. JMML 진단.