Leniolisib para la desregulación inmunitaria en las EPI

Criterios de inclusión:

1. Sujetos de 12 a 75 años (inclusive).
2. Diagnosticado con una EIP debido a variantes patogénicas o probablemente patógenas que causan la enfermedad en los siguientes genes: SOCS1, PTEN, CTLA4, NFKB1 (solo aquellas variantes que conducen a la activación de la vía NFKB), o FAS (de línea germinal o somática), o diagnosticado con trastorno leucoproliferativo asociado a RAS (y no leucemia mielomonocítica juvenil [JMML]) debido a variantes somáticas en NRAS o KRAS.

3. Los sujetos deben tener 1 o más de los siguientes:

   • Una o más citopenias sanguíneas relacionadas con la EIP subyacente (y no debidas a otras afecciones médicas como deficiencia de hierro o exposición al plomo) definidas como hemoglobina <10 g/dL, recuento de plaquetas <100 000/μL o recuento de neutrófilos <1000/μL
   • Esplenomegalia evidente mediante imágenes de TC con medición craneocaudal del bazo >10 cm (Indiran et al., 2017)
   • Linfadenopatía evidente mediante tomografía computarizada con al menos 1 ganglio linfático índice mensurable (eje largo >1,5 cm) según la metodología de Cheson
   • GLILD u otra EPI relacionada con EPI con hallazgos cuantificables en la imagen de TC de tórax evidentes en la tomografía computarizada inicial y confirmación patológica previa de GLILD u otra EPI relacionada con EPI

4. En la selección, los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia del pulso y saturación de oxígeno en ausencia de oxígeno suplementario) se evaluarán en posición sentada después de que el sujeto haya descansado durante al menos tres minutos. Si la evaluación inicial arroja parámetros de signos vitales fuera de los rangos definidos, se pueden completar 2 evaluaciones posteriores. Si el promedio de las 3 evaluaciones repetidas de signos vitales se encuentra dentro del rango, se considera que el sujeto cumplió con este criterio de inclusión. Rangos:

   • Presión arterial sistólica 80-139 mm Hg
   • Presión arterial diastólica 50-89 mm Hg
   • Frecuencia del pulso 50-110 lpm
   • Saturación de oxígeno 93-100%
5. Los sujetos o sus representantes legales (para sujetos menores de 18 años) deben poder comunicarse con el investigador y comprender y cumplir con los requisitos del estudio, incluida la capacidad de proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación (a través de un intérprete si no habla inglés).

Criterios de exclusión:

1. 1. El sujeto ha tenido un trasplante exitoso de células madre hematopoyéticas (TCMH).

2. Uso previo o concurrente de medicamentos inmunosupresores, como:

   • Uso de un inhibidor de mTOR (p. ej., sirolimus, everolimus) o un inhibidor de PI3Kδ (inhibidores de PI3K selectivos o no selectivos) dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis del medicamento del estudio (Sección 5.6.2.1).
   • Rituximab u otros anticuerpos que agotan las células B, belimumab, ciclofosfamida o alemtuzumab dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
   • Ciclosporina A, micofenolato de mofetilo, 6-mercaptopurina, azatioprina, metotrexato, tacrolimus, ruxolitinib u otros inhibidores de JAK (Sección 5.6.2.1) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
   • Corticosteroides superiores a 25 mg de prednisona o equivalente por día dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
   • Se espera que otros agentes inmunosupresores tengan un impacto significativo en el número o función de las células inmunitarias.
   • Se permite abatacept durante el estudio si el sujeto ha estado recibiendo un régimen de dosificación estable durante más de 3 meses antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
3. El sujeto está recibiendo tratamiento simultáneo con otra terapia en investigación o usando otra terapia en investigación menos de 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
4. Historial de hipersensibilidad al fármaco del estudio o a fármacos de clases químicas similares.
5. Uso actual de medicamentos que se sabe que son un inhibidor potente o un inductor moderado o potente de la isoenzima P450 CYP3A. El tratamiento se puede suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el tratamiento del estudio.
6. Uso actual de medicamentos metabolizados por la isoenzima CYP1A2 y que tienen un índice terapéutico estrecho (fármacos cuya respuesta a la exposición indica que los aumentos en sus niveles de exposición por el uso concomitante de inhibidores potentes pueden generar graves problemas de seguridad [p. ej., Torsades de Pointes]).
7. Uso actual de medicamentos que actúan como sustratos de BCRP, OATP1B1 y OATP1B3.

8. El sujeto tiene antecedentes o anomalías actuales en el electrocardiograma (ECG) que indican un riesgo significativo de seguridad para los sujetos que participan en el estudio, como los siguientes:

   • Historia de síndrome de QT largo familiar o historia familiar conocida de Torsades de Pointes
   • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular sostenida y bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos).
   • Intervalo QT corregido en reposo (preferido por Fridericia pero aceptable por Bazett) >450 ms en sujetos masculinos de 16 a 75 años, >460 ms en mujeres de 16 a 75 años y >440 ms en todos los sujetos de 12 a 15 años.
   • Uso de agentes que se sabe que prolongan el intervalo QT a menos que puedan suspenderse permanentemente durante la duración del estudio. Se puede continuar con azitromicina o levofloxacina (no ambas) si los sujetos las han estado recibiendo durante más de 1 mes y el intervalo QT corregido en reposo no es mayor que los límites anteriores.
9. Historial de enfermedades de inmunodeficiencia adquirida, incluido un resultado positivo de la prueba de VIH en el examen de detección.
10. Enfermedad infecciosa crónica o recurrente no controlada (excepto aquellas que se consideran características de una EPI) o evidencia de infección por tuberculosis según lo definido por una prueba QuantiFERON® TB-Gold positiva en la selección. Si se establece la presencia de tuberculosis latente, entonces el tratamiento debe completarse siguiendo las pautas de los CDC y basándose en las mejores prácticas de atención clínica. Se puede hacer una excepción para los pacientes con una prueba positiva debido a antecedentes de tuberculosis que fue tratada adecuadamente o debido a una infección previamente tratada con micobacterias no tuberculosas con reacción cruzada.

11. Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda poner en peligro al sujeto en caso de participar en el estudio, o que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de medicamentos. El investigador debe tomar esta determinación teniendo en cuenta el historial médico del sujeto y/o la evidencia clínica o de laboratorio de cualquiera de los siguientes (se pueden permitir condiciones debidas al fenotipo clínico subyacente de EIP):

    • Hipertensión no controlada
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (estado de clase III o IV de la New York Heart Association)
    • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (etapa GOLD 3-4)
    • Necesidad crónica de oxígeno suplementario o soporte respiratorio invasivo o no invasivo.
    • Cirugía mayor del tracto gastrointestinal que puede afectar la absorción del fármaco (como cirugía de bypass gástrico, gastroenterostomía)
    • pancreatitis aguda
    • Insuficiencia hepática o enfermedad o disfunción hepática clínicamente significativa según lo indicado por ALT o AST superior a 2,5 veces el límite superior normal, bilirrubina superior a 2 veces el límite superior normal, INR superior a 1,5 en ausencia de anticoagulación o presencia de diurético. ascitis refractaria
    • Antecedentes de lesión renal significativa/enfermedad renal que afecte gravemente la función renal o presencia de función renal alterada, como lo indica una tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m2 estimado mediante medición de cistatina C.

12. Un resultado positivo del antígeno de superficie de la hepatitis B, una PCR de la hepatitis B positiva, una PCR de la hepatitis C positiva o un resultado positivo de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección.

    ° Los sujetos con un anticuerpo central de la hepatitis B positivo pero un antígeno de superficie de la hepatitis B negativo y una PCR de la hepatitis B negativa deben recibir tenofovir u otra terapia adecuada durante el estudio y someterse a un control mensual del antígeno de superficie de la hepatitis B y de la PCR de la hepatitis B.

13. Administración de vacunas vivas (esto incluye cualquier vacuna viva atenuada) a partir de 6 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio, durante el estudio y hasta 7 días después de la última dosis de leniolisib.
14. El sujeto tiene un diagnóstico previo de linfoma que ha sido tratado con quimioterapia, radioterapia o trasplante dentro de 1 año de la primera dosis del medicamento del estudio o se anticipa que requerirá tratamiento para el linfoma dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
15. El sujeto tiene antecedentes de malignidad (excepto linfoma) dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio o tiene evidencia de enfermedad residual de una malignidad previamente diagnosticada, excepto cánceres de piel (de células basales o escamosas) adecuadamente tratados o carcinoma in situ. del cuello uterino.
16. El sujeto tiene una enfermedad linfoproliferativa relacionada con el VEB similar a una enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) no controlada.
17. Donación o pérdida de 400 ml o más de sangre dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
18. El sujeto se sometió a una cirugía mayor que requirió hospitalización o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio o tiene un procedimiento quirúrgico mayor planificado o esperado durante el período del estudio.
19. Personas embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado mediante una prueba de laboratorio de hCG sérica positiva.
20. Personas en edad fértil que sean fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces (consulte la Sección 5.6.1). durante la dosificación del medicamento del estudio y durante 7 días después de suspender el tratamiento del estudio.
21. Diagnóstico de JMML.