Leniolisib na rozregulowanie układu odpornościowego w PID

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci w wieku od 12 do 75 lat (włącznie).
2. Zdiagnozowano PID w związku z chorobotwórczym patogennym lub prawdopodobnym patogenicznym wariantem(-ami) następujących genów: SOCS1, PTEN, CTLA4, NFKB1 (tylko te warianty prowadzące do aktywacji szlaku NFKB) lub FAS (zarodkowy lub somatyczny) lub zdiagnozowano z chorobą leukoproliferacyjną związaną z RAS (a nie młodzieńczą białaczką mielomonocytową [JMML]) z powodu wariantów somatycznych NRAS lub KRAS.

3. Przedmioty muszą posiadać 1 lub więcej z poniższych cech:

   • Jedna lub więcej cytopenii związanych z pierwotnym PID (a nie wynikającymi z innych schorzeń, takich jak niedobór żelaza lub narażenie na ołów) zdefiniowanych jako hemoglobina <10 g/dl, liczba płytek krwi <100 000/µl lub liczba neutrofilów <1000/µl
   • Powiększenie śledziony widoczne w tomografii komputerowej przy pomiarze śledziony czaszkowo-ogonowej > 10 cm (Indiran i in., 2017)
   • Powiększenie węzłów chłonnych widoczne w tomografii komputerowej z co najmniej 1 mierzalnym węzłem chłonnym (oś długa > 1,5 cm) zgodnie z metodologią Chesona
   • GLILD lub inna ILD związana z PID z wymiernymi wynikami obrazowania klatki piersiowej CT widocznymi na wyjściowym tomografii komputerowej i wcześniejszym potwierdzeniu patologicznym GLILD lub innej ILD związanej z PID

4. Podczas badania przesiewowego parametry życiowe (skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, częstość tętna i nasycenie tlenem przy braku dodatkowego tlenu) będą oceniane w pozycji siedzącej, po odpoczynku trwającym co najmniej trzy minuty. Jeżeli po wstępnej ocenie parametry parametrów życiowych wykraczają poza określone zakresy, można przeprowadzić 2 kolejne oceny. Jeżeli średnia ze wszystkich 3 powtarzanych ocen parametrów życiowych mieści się w zakresie, uznaje się, że pacjent spełnił to kryterium włączenia. Zakresy:

   • Skurczowe ciśnienie krwi 80-139 mm Hg
   • Rozkurczowe ciśnienie krwi 50-89 mm Hg
   • Tętno 50-110 uderzeń na minutę
   • Nasycenie tlenem 93-100%
5. Uczestnicy lub ich przedstawiciele prawni (w przypadku uczestników w wieku poniżej 18 lat) muszą być w stanie porozumieć się z badaczem oraz rozumieć i przestrzegać wymogów badania, w tym zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek oceny (za pośrednictwem tłumacz, jeśli nie mówi po angielsku).

Kryteria wykluczenia:

1. 1. Pacjent przeszedł pomyślnie przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT).

2. Wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych, takich jak:

   • Zastosowanie inhibitora mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu) lub inhibitora PI3Kδ (selektywnych lub nieselektywnych inhibitorów PI3K) w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (punkt 5.6.2.1).
   • Rytuksymab lub inne przeciwciała niszczące komórki B, belimumab, cyklofosfamid lub alemtuzumab w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
   • Cyklosporyna A, mykofenolan mofetylu, 6-merkaptopuryna, azatiopryna, metotreksat, takrolimus, ruksolitynib lub inne inhibitory JAK (punkt 5.6.2.1) w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
   • Kortykosteroidy w dawce powyżej 25 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dzień w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
   • Oczekuje się, że inne leki immunosupresyjne będą miały znaczący wpływ na liczbę i funkcję komórek odpornościowych.
   • Abatacept jest dozwolony podczas badania, jeśli pacjent otrzymywał stały schemat dawkowania przez ponad 3 miesiące przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Uczestnik otrzymuje równoczesne leczenie inną badaną terapią lub stosuje inną eksperymentalną terapię krócej niż 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku.
4. Historia nadwrażliwości na badany lek lub leki o podobnej klasie chemicznej.
5. Bieżące stosowanie leków, o których wiadomo, że są silnym inhibitorem lub umiarkowanym lub silnym induktorem izoenzymu P450 CYP3A. Leczenie można przerwać lub zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanego.
6. Obecne stosowanie leków metabolizowanych przez izoenzym CYP1A2 i mających wąski indeks terapeutyczny (leki, których reakcja na ekspozycję wskazuje, że zwiększenie poziomu ich ekspozycji w wyniku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów może prowadzić do poważnych zagrożeń związanych z bezpieczeństwem [np. Torsades de Pointes]).
7. Aktualne zastosowanie leków działających jako substraty BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.

8. W wywiadzie lub obecnie u pacjenta występują nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), które wskazują na znaczne ryzyko bezpieczeństwa uczestników badania, takie jak następujące:

   • Historia rodzinnego zespołu długiego QT lub znana historia rodziny Torsades de Pointes
   • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. utrwalony częstoskurcz komorowy i klinicznie istotny blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia bez stymulatora).
   • Skorygowany odstęp QT w spoczynku (preferowany Fridericia, ale Bazett dopuszczalny) > 450 ms u mężczyzn w wieku 16–75 lat, > 460 ms u kobiet w wieku 16–75 lat i > 440 ms u wszystkich pacjentów w wieku 12–15 lat.
   • Stosowanie środków wydłużających odstęp QT, chyba że można je trwale odstawić na czas trwania badania. Można kontynuować leczenie azytromycyną lub lewofloksacyną (nie obydwoma) jeśli pacjent otrzymywał je dłużej niż 1 miesiąc, a skorygowany spoczynkowy odstęp QT nie jest większy niż podane powyżej wartości graniczne.
9. Historia chorób nabytych niedoborów odporności, w tym pozytywny wynik testu na HIV podczas badania przesiewowego.
10. Niekontrolowana przewlekła lub nawracająca choroba zakaźna (z wyjątkiem chorób uznawanych za charakterystyczne dla PID) lub dowody zakażenia gruźlicą określone na podstawie dodatniego wyniku testu QuantiFERON® TB-Gold podczas badania przesiewowego. W przypadku stwierdzenia obecności utajonej gruźlicy leczenie należy zakończyć zgodnie z wytycznymi CDC i najlepszą praktyką opieki klinicznej. Wyjątek stanowią pacjenci z dodatnim wynikiem testu ze względu na odpowiednio leczoną gruźlicę w wywiadzie lub z powodu wcześniej leczonego zakażenia prątkami niegruźlicznymi reagującymi krzyżowo.

11. Wszelkie schorzenia chirurgiczne lub medyczne, które mogą zagrozić uczestnikowi w przypadku udziału w badaniu lub mogą znacząco zmienić wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków. Badacz powinien dokonać takiego ustalenia, biorąc pod uwagę historię medyczną pacjenta i/lub kliniczne lub laboratoryjne dowody dotyczące któregokolwiek z poniższych schorzeń (dopuszczalne mogą być schorzenia wynikające z fenotypu klinicznego PID):

    • Niekontrolowane nadciśnienie
    • Zastoinowa niewydolność serca (status III lub IV klasy New York Heart Association)
    • Przewlekła obturacyjna choroba płuc (stadium GOLD 3-4)
    • Przewlekła potrzeba dodatkowego tlenu lub inwazyjnego lub nieinwazyjnego wspomagania oddychania
    • Poważny zabieg chirurgiczny przewodu pokarmowego, który może wpływać na wchłanianie leku (taki jak operacja bajpasu żołądka, gastroenterostomia)
    • Ostre zapalenie trzustki
    • Niewydolność wątroby lub klinicznie istotna choroba lub dysfunkcja wątroby, na co wskazuje ALT lub AST powyżej 2,5-krotności górnej granicy normy, bilirubina powyżej 2-krotności górnej granicy normy, INR powyżej 1,5 przy braku leczenia przeciwzakrzepowego lub w obecności leku moczopędnego wodobrzusze oporne na leczenie
    • Znaczące uszkodzenie nerek/choroba nerek w wywiadzie poważnie wpływająca na czynność nerek lub obecność zaburzeń czynności nerek, na co wskazuje współczynnik przesączania kłębuszkowego mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2 oszacowano na podstawie pomiaru cystatyny C.

12. Podczas badania przesiewowego uzyskuje się dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, dodatni wynik testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B, dodatni wynik testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu C lub dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C.

    ° Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B, ale ujemnym antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnym wynikiem testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B, powinni otrzymywać tenofowir lub inną odpowiednią terapię w trakcie badania i co miesiąc monitorować antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i reakcję PCR wirusa zapalenia wątroby typu B.

13. Podawanie żywych szczepionek (w tym wszelkich atenuowanych żywych szczepionek) rozpoczynając od 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, w trakcie badania i do 7 dni po ostatniej dawce leniolizybu.
14. U pacjenta zdiagnozowano wcześniej chłoniaka, który był leczony chemioterapią, radioterapią lub przeszczepem w ciągu 1 roku od podania pierwszej dawki badanego leku lub przewiduje się, że będzie wymagał leczenia chłoniaka w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku.
15. U pacjenta występował nowotwór złośliwy (z wyjątkiem chłoniaka) w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką badanego leku lub ma objawy choroby resztkowej wynikającej z wcześniej zdiagnozowanego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem odpowiednio leczonych nowotworów skóry (podstawnokomórkowych lub płaskonabłonkowych) lub raka in situ szyjki macicy.
16. Pacjent ma niekontrolowaną chorobę limfoproliferacyjną związaną z wirusem EBV po przeszczepieniu (PTLD).
17. Donacja lub utrata 400 ml lub więcej krwi w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
18. Uczestnik przeszedł poważną operację wymagającą hospitalizacji lub radioterapii w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub ma planowany lub spodziewany poważny zabieg chirurgiczny w okresie badania.
19. Osoby w ciąży lub karmiące piersią, dla których ciąża jest definiowana jako stan poczęcia i do momentu jej zakończenia, potwierdzony dodatnim wynikiem badania laboratoryjnego surowicy hCG.
20. Osoby w wieku rozrodczym, które są fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 5.6.1). podczas dawkowania badanego leku i przez 7 dni po zaprzestaniu leczenia badanym lekiem.
21. Diagnoza JMML-a.