Leniolisib gegen Immundysregulation bei PIDs

Einschlusskriterien:

1. Probanden im Alter von 12 bis 75 Jahren (einschließlich).
2. Es wurde eine PID aufgrund einer krankheitsverursachenden pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Variante(n) in den folgenden Genen diagnostiziert: SOCS1, PTEN, CTLA4, NFKB1 (nur die Varianten, die zur Aktivierung des NFKB-Signalwegs führen) oder FAS (Keimbahn oder somatisch) oder diagnostiziert mit RAS-assoziierter leukoproliferativer Störung (und nicht juveniler myelomonozytischer Leukämie [JMML]) aufgrund somatischer Varianten bei NRAS oder KRAS.

3. Die Probanden müssen eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:

   • Eine oder mehrere Blutzytopenien im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden PID (und nicht auf andere Erkrankungen wie Eisenmangel oder Bleiexposition zurückzuführen), definiert als Hämoglobin <10 g/dl, Thrombozytenzahl <100.000/µl oder Neutrophilenzahl <1000/µl
   • Splenomegalie erkennbar durch CT-Bildgebung mit kraniokaudaler Milzmessung >10 cm (Indiran et al., 2017)
   • Durch CT-Bildgebung erkennbare Lymphadenopathie mit mindestens einem messbaren Indexlymphknoten (Längsachse >1,5 cm) gemäß der Cheson-Methode
   • GLILD oder eine andere PID-bedingte ILD mit quantifizierbaren CT-Befunden in der Thorax-Bildgebung, die im Ausgangs-CT-Scan und vorheriger pathologischer Bestätigung einer GLILD oder einer anderen PID-bedingten ILD erkennbar sind

4. Beim Screening werden die Vitalfunktionen (systolischer und diastolischer Blutdruck, Pulsfrequenz und Sauerstoffsättigung ohne zusätzlichen Sauerstoff) in sitzender Position beurteilt, nachdem der Proband mindestens drei Minuten geruht hat. Wenn die erste Beurteilung Vitalparameter außerhalb der definierten Bereiche ergibt, können zwei weitere Beurteilungen durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt aller drei wiederholten Vitalzeichenbeurteilungen innerhalb des Bereichs liegt, wird davon ausgegangen, dass der Proband dieses Einschlusskriterium erfüllt hat. Bereiche:

   • Systolischer Blutdruck 80-139 mm Hg
   • Diastolischer Blutdruck 50-89 mm Hg
   • Pulsfrequenz 50-110 Schläge pro Minute
   • Sauerstoffsättigung 93-100 %
5. Probanden oder ihre gesetzlichen Vertreter (bei Probanden unter 18 Jahren) müssen in der Lage sein, mit dem Prüfer zu kommunizieren und die Anforderungen der Studie zu verstehen und einzuhalten, einschließlich der Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, bevor eine Beurteilung durchgeführt wird (durch eine Dolmetscher, falls kein Englisch spricht).

Ausschlusskriterien:

1. 1. Der Patient hatte eine erfolgreiche hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT).

2. Vorherige oder gleichzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, wie zum Beispiel:

   • Verwendung eines mTOR-Inhibitors (z. B. Sirolimus, Everolimus) oder eines PI3Kδ-Inhibitors (selektive oder nicht-selektive PI3K-Inhibitoren) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosierung der Studienmedikation (Abschnitt 5.6.2.1).
   • Rituximab oder andere B-Zell-depletierende Antikörper, Belimumab, Cyclophosphamid oder Alemtuzumab innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosierung der Studienmedikation.
   • Cyclosporin A, Mycophenolatmofetil, 6-Mercaptopurin, Azathioprin, Methotrexat, Tacrolimus, Ruxolitinib oder andere JAK-Inhibitoren (Abschnitt 5.6.2.1) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosierung der Studienmedikation.
   • Kortikosteroide über 25 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosierung der Studienmedikation.
   • Von anderen Immunsuppressiva wird erwartet, dass sie einen erheblichen Einfluss auf die Anzahl oder Funktion der Immunzellen haben.
   • Abatacept ist während der Studie zulässig, wenn der Proband vor der ersten Gabe der Studienmedikation mehr als drei Monate lang ein stabiles Dosierungsschema erhalten hat.
3. Der Proband erhält eine gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Prüftherapie oder verwendet eine andere Prüftherapie weniger als 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosierung der Studienmedikation.
4. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder gegen Medikamente ähnlicher chemischer Klassen.
5. Derzeitiger Gebrauch von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das Isoenzym P450 CYP3A stark hemmen oder mäßig oder stark induzieren. Die Behandlung kann vor Beginn der Studienbehandlung abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
6. Gegenwärtige Verwendung von Arzneimitteln, die durch das Isoenzym CYP1A2 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben (Arzneimittel, deren Expositionsreaktion darauf hindeutet, dass eine Erhöhung ihrer Expositionsniveaus durch die gleichzeitige Anwendung wirksamer Inhibitoren zu ernsthaften Sicherheitsbedenken führen kann [z. B. Torsades de Pointes]).
7. Aktuelle Verwendung von Medikamenten, die als BCRP-, OATP1B1- und OATP1B3-Substrate wirken.

8. Der Proband weist in der Vorgeschichte oder aktuell Auffälligkeiten im Elektrokardiogramm (EKG) auf, die auf ein erhebliches Sicherheitsrisiko für die an der Studie teilnehmenden Probanden hinweisen, wie z. B. die folgenden:

   • Vorgeschichte eines familiären langen QT-Syndroms oder bekannte Familiengeschichte von Torsades de Pointes
   • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie und klinisch signifikanter atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher).
   • Korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (Fridericia bevorzugt, aber Bazett akzeptabel) > 450 ms bei männlichen Probanden im Alter von 16 bis 75 Jahren, > 460 ms bei weiblichen Probanden im Alter von 16 bis 75 Jahren und > 440 ms bei allen Probanden im Alter von 12 bis 15 Jahren.
   • Verwendung von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, sie können für die Dauer der Studie dauerhaft abgesetzt werden. Azithromycin oder Levofloxacin (nicht beide) können fortgesetzt werden, wenn die Probanden es seit mehr als einem Monat erhalten und das korrigierte Ruhe-QT-Intervall die oben genannten Grenzwerte nicht überschreitet.
9. Vorgeschichte erworbener Immunschwächekrankheiten, einschließlich eines positiven HIV-Testergebnisses beim Screening.
10. Unkontrollierte chronische oder wiederkehrende Infektionskrankheiten (mit Ausnahme derjenigen, die als charakteristisch für eine PID gelten) oder Anzeichen einer Tuberkulose-Infektion, definiert durch einen positiven QuantiFERON® TB-Gold-Test beim Screening. Wenn das Vorliegen einer latenten Tuberkulose festgestellt wird, sollte die Behandlung gemäß den CDC-Richtlinien und auf der Grundlage der besten klinischen Pflegepraxis abgeschlossen werden. Eine Ausnahme kann für Patienten mit einem positiven Testergebnis gemacht werden, die auf eine ausreichend behandelte Tuberkulose in der Vorgeschichte oder eine zuvor behandelte Infektion mit kreuzreaktiven nicht-tuberkulösen Mykobakterien zurückzuführen sind.

11. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der den Probanden im Falle einer Teilnahme an der Studie gefährden oder die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern könnte. Der Prüfer sollte diese Entscheidung unter Berücksichtigung der Krankengeschichte des Probanden und/oder der klinischen oder Laborbeweise eines der folgenden Punkte treffen (Bedingungen aufgrund des zugrunde liegenden klinischen PID-Phänotyps können zulässig sein):

    • Unkontrollierter Bluthochdruck
    • Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Status der Klasse III oder IV)
    • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (GOLD-Stadium 3-4)
    • Chronischer Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff oder invasiver oder nicht-invasiver Atemunterstützung
    • Größere Magen-Darm-Operationen, die die Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen können (z. B. Magenbypass-Operation, Gastroenterostomie)
    • Akute Pankreatitis
    • Leberversagen oder klinisch signifikante Lebererkrankung oder -funktionsstörung, angezeigt durch ALT oder AST über dem 2,5-fachen oberen Normalwert, Bilirubin über dem 2-fachen oberen Normalwert, INR über 1,5 ohne Antikoagulation oder Vorhandensein eines Diuretikums feuerfester Aszites
    • Vorgeschichte einer erheblichen Nierenschädigung/Nierenerkrankung, die die Nierenfunktion stark beeinträchtigt, oder Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion, angezeigt durch eine glomeruläre Filtrationsrate von weniger als 30 ml/min/1,73 m2 geschätzt anhand der Cystatin-C-Messung.

12. Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen, eine positive Hepatitis-B-PCR, eine positive Hepatitis-C-PCR oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis beim Screening.

    ° Probanden mit einem positiven Hepatitis-B-Kernantikörper, aber negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativer Hepatitis-B-PCR sollten während der Studie Tenofovir oder eine andere geeignete Therapie erhalten und sich einer monatlichen Hepatitis-B-Oberflächenantigen- und Hepatitis-B-PCR-Überwachung unterziehen.

13. Verabreichung von Lebendimpfstoffen (einschließlich aller abgeschwächten Lebendimpfstoffe) ab 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation, während der Studie und bis zu 7 Tage nach der letzten Dosis von Leniolisib.
14. Bei dem Probanden wurde zuvor ein Lymphom diagnostiziert, das innerhalb eines Jahres nach der ersten Dosis der Studienmedikation mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder Transplantation behandelt wurde, oder es wird erwartet, dass er innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation eine Lymphombehandlung benötigt.
15. Der Proband hat innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen (außer Lymphomen) oder weist Hinweise auf eine Resterkrankung aufgrund einer zuvor diagnostizierten bösartigen Erkrankung auf, mit Ausnahme von ausreichend behandelten Hautkrebsarten (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen) oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
16. Das Subjekt leidet an einer unkontrollierten posttransplantativen lymphoproliferativen Erkrankung (PTLD), die einer EBV-bedingten lymphoproliferativen Erkrankung ähnelt.
17. Spende oder Verlust von 400 ml oder mehr Blut innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
18. Der Proband hatte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine größere Operation, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Strahlentherapie erforderte, oder hatte während des Studienzeitraums einen geplanten oder erwarteten größeren chirurgischen Eingriff.
19. Schwangere oder stillende (stillende) Personen, wobei die Schwangerschaft als der Zustand der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven hCG-Serum-Labortest.
20. Personen im gebärfähigen Alter, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden hochwirksame Verhütungsmethoden an (siehe Abschnitt 5.6.1). während der Dosierung der Studienmedikation und für 7 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung.
21. Diagnose von JMML.