Leniolisibi immuunihäiriöiden hoitoon PID:issä

Sisällön kriteerit:

1. Koehenkilöt 12–75-vuotiaat (mukaan lukien).
2. Diagnoosi PID johtuu sairautta aiheuttavista patogeenisistä tai todennäköisistä patogeenisistä varianteista seuraavissa geeneissä: SOCS1, PTEN, CTLA4, NFKB1 (vain variantit, jotka johtavat NFKB-reitin aktivaatioon) tai FAS (idurata tai somaattinen) tai diagnosoitu RAS:iin liittyvä leukoproliferatiivinen häiriö (eikä juveniili myelomonosyyttinen leukemia [JMML]), joka johtuu NRAS:n tai KRAS:n somaattisista varianteista.

3. Aiheilla on oltava vähintään yksi seuraavista:

   • Yksi tai useampi veren sytopenia, joka liittyy taustalla olevaan PID:hen (eikä johdu muista lääketieteellisistä tiloista, kuten raudanpuutteesta tai lyijyaltistumisesta), joka määritellään hemoglobiiniksi <10 g/dl, verihiutalemääräksi <100 000/µL tai neutrofiilimääräksi <1000/µL
   • Splenomegalia, joka ilmenee CT-kuvauksessa kraniokaudaalisen pernan mitattuna > 10 cm (Indiran et al., 2017)
   • Lymfadenopatia, joka ilmenee CT-kuvauksella, jossa on vähintään yksi mitattavissa oleva imusolmuke (pitkä akseli > 1,5 cm) Chesonin metodologian mukaisesti
   • GLILD tai muu PID:hen liittyvä ILD, jossa on mitattavissa olevat rintakehän CT-kuvauslöydökset, jotka ilmenevät lähtötilanteen TT-skannauksesta ja aiemmasta patologisesta GLILD:stä tai muusta PID:hen liittyvästä ILD:stä

4. Seulonnassa elintoiminnot (systolinen ja diastolinen verenpaine, pulssi ja happisaturaatio ilman lisähappea) arvioidaan istuma-asennossa sen jälkeen, kun koehenkilö on levännyt vähintään kolme minuuttia. Jos alustava arviointi antaa elintoimintoparametreja määriteltyjen alueiden ulkopuolella, voidaan suorittaa kaksi seuraavaa arviointia. Jos kaikkien kolmen toistetun elintoimintojen arvioinnin keskiarvo löytyy vaihteluvälin sisällä, koehenkilön katsotaan täyttäneen tämän sisällyttämiskriteerin. Alueet:

   • Systolinen verenpaine 80-139 mmHg
   • Diastolinen verenpaine 50-89 mmHg
   • Pulssi 50-110 bpm
   • happisaturaatio 93-100 %
5. Tutkittavien tai heidän laillisten edustajiensa (alle 18-vuotiaiden) on kyettävä kommunikoimaan tutkijan kanssa sekä ymmärtämään ja noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia, mukaan lukien kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen minkään arvioinnin suorittamista. tulkki, jos hän ei puhu englantia).

Poissulkemiskriteerit:

1. 1. Koehenkilölle on tehty onnistunut hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT).

2. Immunosuppressiivisten lääkkeiden aikaisempi tai samanaikainen käyttö, kuten:

   • mTOR-estäjän (esim. sirolimuusi, everolimuusi) tai PI3Kδ-estäjän (selektiiviset tai ei-selektiiviset PI3K-estäjät) käyttö 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta (kohta 5.6.2.1).
   • Rituksimabi tai muut B-soluja heikentävät vasta-aineet, belimumabi, syklofosfamidi tai alemtutsumabi 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
   • Syklosporiini A, mykofenolaattimofetiili, 6-merkaptopuriini, atsatiopriini, metotreksaatti, takrolimuusi, ruksolitinibi tai muut JAK-estäjät (kohta 5.6.2.1) 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
   • Kortikosteroidit yli 25 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä 2 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
   • Muut immunosuppressiiviset aineet, joilla odotetaan olevan merkittävä vaikutus immuunisolujen määrään tai toimintaan.
   • Abatasepti on sallittu tutkimuksen aikana, jos koehenkilö on saanut vakaata annostusta yli 3 kuukauden ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
3. Kohde saa samanaikaista hoitoa toisen tutkimushoidon kanssa tai toista tutkimushoitoa alle 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
4. Yliherkkyys tutkimuslääkkeelle tai samanlaisten kemiallisten ryhmien lääkkeille.
5. Lääkkeen nykyinen käyttö, jonka tiedetään olevan voimakas isoentsyymi P450 CYP3A:n estäjä tai kohtalainen tai voimakas indusoija. Hoito voidaan keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimushoidon aloittamista.
6. Isoentsyymin CYP1A2:n kautta metaboloituvien lääkkeiden nykyinen käyttö, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (lääkkeet, joiden altistusvaste osoittaa, että niiden altistustason nousu voimakkaiden estäjien samanaikaisen käytön seurauksena voi johtaa vakaviin turvallisuusongelmiin [esim. Torsades de Pointes]).
7. Nykyinen lääkkeiden käyttö, jotka toimivat BCRP-, OATP1B1- ja OATP1B3-substraatteina.

8. Tutkittavalla on anamneesissa tai nykyisessä EKG:ssä poikkeavuuksia, jotka viittaavat merkittävään turvallisuusriskiin tutkimukseen osallistuville koehenkilöille, kuten seuraavat:

   • Sukuperäinen pitkä QT-oireyhtymä tai tunnettu Torsades de Pointes -oireyhtymä
   • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. pitkäkestoinen kammiotakykardia ja kliinisesti merkittävä toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos ilman sydämentahdistinta).
   • Lepokorjattu QT-aika (Fridericia suositeltava, mutta Bazett hyväksyttävä) > 450 ms 16-75-vuotiailla mieshenkilöillä, >460 ms 16-75-vuotiailla naisilla ja >440 ms kaikilla 12-15-vuotiailla.
   • QT-aikaa pidentävien aineiden käyttö, ellei sitä voida lopettaa pysyvästi tutkimuksen ajaksi. Atsitromysiinin tai levofloksasiinin (ei molempien) käyttöä voidaan jatkaa, jos potilaat ovat saaneet niitä yli 1 kuukauden ajan ja levossa korjattu QT-aika ei ylitä yllä olevia rajoja.
9. Aiemmin hankittuja immuunipuutossairauksia, mukaan lukien positiivinen HIV-testitulos seulonnassa.
10. Hallitsematon krooninen tai toistuva infektiosairaus (paitsi ne, joiden katsotaan olevan PID:lle tyypillisiä) tai osoitus tuberkuloosiinfektiosta, kuten seulonnan yhteydessä saadun QuantiFERON® TB-Gold -testin positiivinen tulos on määritelty. Jos piilevän tuberkuloosin esiintyminen todetaan, hoito tulee suorittaa loppuun CDC:n ohjeiden mukaisesti ja parhaan kliinisen hoitokäytännön perusteella. Poikkeuksen voivat tehdä potilaat, joiden testitulos on positiivinen, koska heillä on ollut riittävästi hoidettu tuberkuloosi tai johtuen aiemmin hoidetusta ristireaktiivisista ei-tuberkuloottisista mykobakteereista.

11. Mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka voi vaarantaa kohteen, jos hän osallistuu tutkimukseen, tai saattaa merkittävästi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä. Tutkijan tulee tehdä tämä määritys ottaen huomioon potilaan sairaushistoria ja/tai kliiniset tai laboratorionäytöt jostakin seuraavista (taustana olevasta kliinisestä PID-fenotyypistä johtuvat olosuhteet voivat olla sallittuja):

    • Hallitsematon verenpainetauti
    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin status luokka III tai IV)
    • Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (GOLD-aste 3-4)
    • Krooninen lisähapen tai invasiivisen tai ei-invasiivisen hengitystuen tarve
    • Suuret maha-suolikanavan leikkaukset, jotka voivat vaikuttaa lääkkeiden imeytymiseen (kuten mahalaukun ohitusleikkaus, gastroenterostomia)
    • Akuutti haimatulehdus
    • Maksan vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä maksasairaus tai toimintahäiriö, josta ilmenee ALAT tai ASAT yli 2,5 kertaa normaalin yläraja, bilirubiini yli 2 kertaa normaalin yläraja, INR yli 1,5 ilman antikoagulaatiota tai diureetin läsnäolo tulenkestävä askites
    • Aiempi merkittävä munuaisvaurio/munuaissairaus, joka vaikuttaa vakavasti munuaisten toimintaan tai heikentynyt munuaisten toiminta, kuten glomerulusten suodatusnopeus on alle 30 ml/min/1,73 m2 arvioitu käyttämällä kystatiini C -mittausta.

12. Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni, positiivinen hepatiitti B PCR, positiivinen hepatiitti C PCR tai positiivinen hepatiitti C -vasta-aine seulonnassa.

    ° Koehenkilöille, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine, mutta negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni ja negatiivinen hepatiitti B -PCR, tulee saada tenofoviiria tai muuta sopivaa hoitoa tutkimuksen aikana, ja hepatiitti B -pinta-antigeenin ja hepatiitti B:n PCR-seuranta on tehtävä kuukausittain.

13. Elävien rokotteiden (mukaan lukien heikennetyt elävät rokotteet) antaminen alkaen 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta, tutkimuksen aikana ja enintään 7 päivää viimeisen leniolisibiannoksen jälkeen.
14. Kohdeella on aikaisempi diagnoosi lymfooma, jota on hoidettu kemoterapialla, sädehoidolla tai siirrolla yhden vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta tai sen odotetaan tarvitsevan lymfoomahoitoa 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta.
15. Tutkittavalla on ollut pahanlaatuinen kasvain (paitsi lymfooma) 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta tai hänellä on näyttöä aiemmin diagnosoidun pahanlaatuisen kasvaimen jäännössairaudesta lukuun ottamatta riittävästi hoidettuja ihosyöpiä (tyvisolu- tai levyepiteelisyöpiä) tai karsinoomaa in situ kohdunkaulan.
16. Kohdeella on hallitsematon transplantaation jälkeinen lymfoproliferatiivinen sairaus (PTLD) kaltainen EBV:hen liittyvä lymfoproliferatiivinen sairaus.
17. Vähintään 400 ml:n veren luovutus tai menetys 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
18. Kohdehenkilöllä on ollut suuri sairaalahoitoa tai sädehoitoa vaativa leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta tai hänellä on suunnitteilla tai odotettavissa suuri kirurginen toimenpide tutkimusjakson aikana.
19. Raskaana olevat tai imettävillä (imettävillä) henkilöillä, joiden raskaus määritellään hedelmöitystilaksi ja raskauden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG- seerumilaboratoriotestillä.
20. Hedelmällisessä iässä olevat henkilöt, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (ks. kohta 5.6.1) tutkimuslääkkeen annostelun aikana ja 7 päivän ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
21. JMML:n diagnoosi.