Leniolisib voor immuundysregulatie bij PID's

Inclusiecriteria:

1. Onderwerpen van 12 tot en met 75 jaar (inclusief).
2. Gediagnosticeerd met een PID als gevolg van ziekteverwekkende pathogene of waarschijnlijk pathogene variant(en) in de volgende genen: SOCS1, PTEN, CTLA4, NFKB1 (alleen die varianten die leiden tot activering van de NFKB-pathway), of FAS (kiemlijn of somatisch), of gediagnosticeerd met RAS-geassocieerde leukoproliferatieve stoornis (en niet juveniele myelomonocytische leukemie [JMML]) als gevolg van somatische varianten in NRAS of KRAS.

3. Onderwerpen moeten een of meer van de volgende kenmerken hebben:

   • Een of meer bloedcytopenieën die verband houden met de onderliggende PID (en niet het gevolg zijn van andere medische aandoeningen zoals ijzertekort of blootstelling aan lood), gedefinieerd als hemoglobine <10 g/dl, aantal bloedplaatjes <100.000/μl, of neutrofielenaantal <1000/μl
   • Splenomegalie blijkt uit CT-beeldvorming met craniocaudale miltmeting >10 cm (Indiran et al., 2017)
   • Lymfadenopathie duidelijk zichtbaar door CT-beeldvorming met ten minste 1 meetbare indexlymfeklier (lange as> 1,5 cm) volgens de Cheson-methodologie
   • GLILD of andere PID-gerelateerde ILD met kwantificeerbare CT-beelden van beeldvorming van de borst duidelijk zichtbaar op baseline CT-scan en eerdere pathologische bevestiging van GLILD of andere PID-gerelateerde ILD

4. Bij screening worden de vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk, hartslag en zuurstofsaturatie bij afwezigheid van aanvullende zuurstof) in zittende positie beoordeeld nadat de proefpersoon ten minste drie minuten heeft gerust. Als de initiële beoordeling parameters voor de vitale functies oplevert die buiten het gedefinieerde bereik vallen, kunnen er twee daaropvolgende beoordelingen worden voltooid. Als het gemiddelde van alle drie de herhaalde beoordelingen van de vitale functies binnen het bereik ligt, wordt aangenomen dat de proefpersoon aan dit inclusiecriterium heeft voldaan. Bereik:

   • Systolische bloeddruk 80-139 mm Hg
   • Diastolische bloeddruk 50-89 mm Hg
   • Polsslag 50-110 bpm
   • Zuurstofverzadiging 93-100%
5. Proefpersonen of hun wettelijke vertegenwoordigers (voor proefpersonen jonger dan 18 jaar) moeten in staat zijn om met de onderzoeker te communiceren en de vereisten van het onderzoek te begrijpen en na te leven, inclusief de mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voordat een beoordeling wordt uitgevoerd (via een tolk indien niet Engels sprekend).

Uitsluitingscriteria:

1. 1. De proefpersoon heeft een succesvolle hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan.

2. Eerder of gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve medicatie, zoals:

   • Gebruik van een mTOR-remmer (bijv. sirolimus, everolimus) of een PI3Kδ-remmer (selectieve of niet-selectieve PI3K-remmers) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie (rubriek 5.6.2.1).
   • Rituximab of andere B-celafbrekende antilichamen, belimumab, cyclofosfamide of alemtuzumab binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
   • Cyclosporine A, mycofenolaatmofetil, 6-mercaptopurine, azathioprine, methotrexaat, tacrolimus, ruxolitinib of andere JAK-remmers (rubriek 5.6.2.1) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
   • Corticosteroïden boven 25 mg prednison of equivalent per dag binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
   • Van andere immunosuppressiva wordt verwacht dat ze een significante invloed hebben op het aantal of de functie van immuuncellen.
   • Abatacept is tijdens het onderzoek toegestaan ​​als de proefpersoon gedurende meer dan 3 maanden een stabiel doseringsschema heeft gekregen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
3. De proefpersoon krijgt een gelijktijdige behandeling met een andere onderzoekstherapie of gebruikt een andere onderzoekstherapie minder dan 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosering van de onderzoeksmedicatie.
4. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of voor geneesmiddelen uit vergelijkbare chemische klassen.
5. Huidig ​​gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze een sterke remmer of matige of sterke inductor van iso-enzym P450 CYP3A zijn. De behandeling kan worden stopgezet of overgezet op een ander medicijn voordat met de onderzoeksbehandeling wordt begonnen.
6. Huidig ​​gebruik van medicijnen die worden gemetaboliseerd door iso-enzym CYP1A2 en die een smalle therapeutische index hebben (geneesmiddelen waarvan de blootstellingsrespons aangeeft dat verhogingen van de blootstellingsniveaus door het gelijktijdige gebruik van krachtige remmers tot ernstige veiligheidsproblemen kunnen leiden [bijv. Torsades de Pointes]).
7. Huidig ​​gebruik van medicijnen die fungeren als BCRP-, OATP1B1- en OATP1B3-substraten.

8. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis of huidige afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG) die wijzen op een aanzienlijk veiligheidsrisico voor proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, zoals:

   • Geschiedenis van familiaal lang QT-syndroom of bekende familiegeschiedenis van Torsades de Pointes
   • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie en klinisch significant tweede- of derdegraads atrioventriculair blok zonder pacemaker).
   • Gecorrigeerd QT-interval in rust (bij voorkeur Fridericia maar Bazett aanvaardbaar) >450 msec bij mannelijke proefpersonen van 16-75 jaar, >460 msec bij vrouwelijke proefpersonen van 16-75 jaar en >440 msec bij alle proefpersonen van 12-15 jaar.
   • Gebruik van middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, tenzij dit permanent kan worden gestaakt voor de duur van het onderzoek. Azitromycine of levofloxacine (niet beide) mag worden voortgezet als de proefpersoon dit middel langer dan 1 maand heeft gekregen en het gecorrigeerde QT-interval in rust niet groter is dan de bovenstaande limieten.
9. Geschiedenis van verworven immunodeficiëntieziekten, waaronder een positief HIV-testresultaat bij screening.
10. Ongecontroleerde chronische of terugkerende infectieziekten (behalve die welke als kenmerkend voor een PID worden beschouwd) of tekenen van tuberculose-infectie zoals gedefinieerd door een positieve QuantiFERON® TB-Gold-test bij screening. Als de aanwezigheid van latente tuberculose wordt vastgesteld, moet de behandeling worden voltooid volgens de CDC-richtlijnen en op basis van de beste klinische zorgpraktijk. Er kan een uitzondering worden gemaakt voor patiënten met een positieve test vanwege een voorgeschiedenis van tuberculose die adequaat is behandeld of vanwege een eerder behandelde infectie met kruisreactieve niet-tuberculeuze mycobacteriën.

11. Elke chirurgische of medische aandoening die de proefpersoon in gevaar kan brengen in geval van deelname aan het onderzoek, of die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen. De onderzoeker moet deze beslissing nemen met inachtneming van de medische voorgeschiedenis van de proefpersoon en/of klinisch of laboratoriumbewijs van een van de volgende zaken (aandoeningen als gevolg van het onderliggende klinische PID-fenotype kunnen toegestaan ​​zijn):

    • Ongecontroleerde hypertensie
    • Congestief hartfalen (New York Heart Association-status van klasse III of IV)
    • Chronische obstructieve longziekte (GOLD stadium 3-4)
    • Chronische behoefte aan aanvullende zuurstof of invasieve of niet-invasieve ademhalingsondersteuning
    • Grote maag-darmkanaalchirurgie die de absorptie van het geneesmiddel kan beïnvloeden (zoals een maag-bypassoperatie, gastro-enterostomie)
    • Acute pancreatitis
    • Leverfalen of klinisch significante leverziekte of disfunctie zoals aangegeven door ALT of AST groter dan 2,5 maal de bovengrens van normaal, bilirubine groter dan 2 maal de bovengrens van normaal, INR groter dan 1,5 bij afwezigheid van antistolling of aanwezigheid van diuretica refractaire ascites
    • Voorgeschiedenis van significant nierletsel/nierziekte die de nierfunctie ernstig aantast of aanwezigheid van een verminderde nierfunctie zoals aangegeven door een glomerulaire filtratiesnelheid van minder dan 30 ml/min/1,73 m2 geschat met behulp van cystatine C-meting.

12. Een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen, positieve hepatitis B-PCR, positieve hepatitis C-PCR of positief hepatitis C-antilichaamresultaat bij screening.

    ° Proefpersonen met een positief hepatitis B-kernantilichaam maar een negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en een negatieve hepatitis B-PCR moeten tijdens het onderzoek tenofovir of een andere geschikte therapie krijgen en maandelijks het hepatitis B-oppervlakteantigeen en de hepatitis B-PCR laten controleren.

13. Toediening van levende vaccins (dit omvat alle verzwakte levende vaccins) vanaf 6 weken vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie, tijdens het onderzoek en tot 7 dagen na de laatste dosis leniolisib.
14. De proefpersoon heeft een eerdere diagnose van lymfoom die is behandeld met chemotherapie, radiotherapie of transplantatie binnen 1 jaar na de eerste dosis onderzoeksmedicatie of zal naar verwachting een lymfoombehandeling nodig hebben binnen 6 maanden na de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
15. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van maligniteit (behalve lymfoom) binnen 3 jaar vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie of heeft aanwijzingen voor een resterende ziekte van een eerder gediagnosticeerde maligniteit, behalve bij adequaat behandelde huidkanker (basaal of plaveiselcelcarcinoom) of carcinoma in situ van de baarmoederhals.
16. De patiënt heeft ongecontroleerde post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte (PTLD)-achtige EBV-gerelateerde lymfoproliferatieve ziekte.
17. Donatie of verlies van 400 ml of meer bloed binnen 8 weken vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
18. De proefpersoon heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie een grote operatie ondergaan waarvoor ziekenhuisopname of radiotherapie nodig was, of ondergaat een geplande of verwachte grote chirurgische ingreep tijdens de onderzoeksperiode.
19. Zwangere of zogende personen (zogende personen), waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-serumlaboratoriumtest.
20. Personen die zwanger kunnen worden en die fysiologisch in staat zijn zwanger te worden, tenzij zij zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (zie rubriek 5.6.1) tijdens het doseren van de onderzoeksmedicatie en gedurende 7 dagen na het stoppen van de onderzoeksbehandeling.
21. Diagnose van JMML.