Leniolisib for immun dysregulering i PIDs

Inkluderingskriterier:

1. Forsøkspersoner i alderen 12 til 75 år (inklusive).
2. Diagnostisert med en PID på grunn av sykdomsfremkallende patogen eller sannsynlig patogen variant(er) i følgende gener: SOCS1, PTEN, CTLA4, NFKB1 (bare de variantene som fører til NFKB-baneaktivering), eller FAS (kimlinje eller somatisk), eller diagnostisert med RAS-assosiert leukoproliferativ lidelse (og ikke juvenil myelomonocytisk leukemi [JMML]) på grunn av somatiske varianter i NRAS eller KRAS.

3. Emner må ha 1 eller flere av følgende:

   • En eller flere blodcytopenier relatert til den underliggende PID (og ikke på grunn av andre medisinske tilstander som jernmangel eller blyeksponering) definert som hemoglobin <10 g/dL, blodplateantall <100 000/µL eller nøytrofiltall <1000/µL
   • Splenomegali tydelig ved CT-avbildning med kraniokaudal miltmåling >10 cm (Indiran et al., 2017)
   • Lymfadenopati tydelig ved CT-avbildning med minst 1 målbar indekslymfeknute (langakse >1,5 cm) i henhold til Cheson-metodikk
   • GLILD eller annen PID-relatert ILD med kvantifiserbare CT-thoraxavbildningsfunn tydelig på baseline CT-skanning og tidligere patologisk bekreftelse av GLILD eller annen PID-relatert ILD

4. Ved screening vil vitale tegn (systolisk og diastolisk blodtrykk, puls og oksygenmetning i fravær av ekstra oksygen) bli vurdert i sittende stilling etter at forsøkspersonen har hvilet i minst tre minutter. Hvis den første vurderingen gir vitale tegnparametere utenfor de definerte områdene, kan en påfølgende 2 vurderinger fullføres. Hvis gjennomsnittet av alle 3 gjentatte vitale tegnvurderinger finnes innenfor rekkevidde, anses forsøkspersonen å ha oppfylt dette inklusjonskriteriet. Områder:

   • Systolisk blodtrykk 80-139 mm Hg
   • Diastolisk blodtrykk 50-89 mm Hg
   • Pulsfrekvens 50-110 bpm
   • Oksygenmetning 93-100 %
5. Forsøkspersoner eller deres juridiske representanter (for forsøkspersoner under 18 år) må kunne kommunisere med etterforskeren og forstå og overholde kravene til studien, inkludert en evne til å gi skriftlig informert samtykke før en vurdering utføres (gjennom en tolk hvis ikke-engelsktalende).

Ekskluderingskriterier:

1. 1. Personen har hatt en vellykket hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT).

2. Tidligere eller samtidig bruk av immundempende medisiner, for eksempel:

   • Bruk av en mTOR-hemmer (f.eks. sirolimus, everolimus) eller en PI3Kδ-hemmer (selektive eller ikke-selektive PI3K-hemmere) innen 3 uker før første dosering av studiemedisin (avsnitt 5.6.2.1).
   • Rituximab eller andre antistoffer som reduserer B-celler, belimumab, cyklofosfamid eller alemtuzumab innen 6 måneder før første dosering av studiemedisin.
   • Cyklosporin A, mykofenolatmofetil, 6-merkaptopurin, azatioprin, metotreksat, takrolimus, ruxolitinib eller andre JAK-hemmere (avsnitt 5.6.2.1) innen 3 uker før første dosering av studiemedisin.
   • Kortikosteroider over 25 mg prednison eller tilsvarende per dag innen 2 uker før første dosering av studiemedisin.
   • Andre immunsuppressive midler forventes å ha en betydelig innvirkning på immuncelleantall eller -funksjon.
   • Abatacept er tillatt under studien hvis forsøkspersonen har mottatt et stabilt doseringsregime i mer enn 3 måneder før første dosering av studiemedisin.
3. Forsøkspersonen får samtidig behandling med en annen undersøkelsesterapi eller bruk av en annen undersøkelsesterapi mindre enn 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før første dosering av studiemedisin.
4. Anamnese med overfølsomhet overfor studiemedikamentet eller medikamenter av lignende kjemiske klasser.
5. Nåværende bruk av medisiner kjent for å være en sterk hemmer, eller moderat eller sterk induser, av isoenzym P450 CYP3A. Behandlingen kan avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiebehandling.
6. Nåværende bruk av medisiner metabolisert av isoenzym CYP1A2 og som har en smal terapeutisk indeks (legemidler hvis eksponeringsrespons indikerer at økninger i eksponeringsnivåene ved samtidig bruk av potente hemmere kan føre til alvorlige sikkerhetsproblemer [f.eks. Torsades de Pointes]).
7. Nåværende bruk av medisiner som fungerer som BCRP-, OATP1B1- og OATP1B3-substrater.

8. Forsøkspersonen har en historie eller aktuelle elektrokardiogram (EKG) abnormiteter som indikerer en betydelig risiko for sikkerhet for forsøkspersoner som deltar i studien, for eksempel følgende:

   • Historie med familiært langt QT-syndrom eller kjent familiehistorie av Torsades de Pointes
   • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. vedvarende ventrikkeltakykardi og klinisk signifikant andre eller tredje grads atrioventrikulær blokkering uten pacemaker).
   • Hvilekorrigert QT-intervall (Fridericia foretrukket men Bazett akseptabelt) >450 msek hos mannlige forsøkspersoner 16-75 år, >460 msek hos kvinnelige forsøkspersoner 16-75 år, og >440 msek hos alle forsøkspersoner 12-15 år.
   • Bruk av midler som er kjent for å forlenge QT-intervallet med mindre det kan seponeres permanent i løpet av studien. Azitromycin eller levofloxacin (ikke begge) kan fortsettes hvis forsøkspersonene har fått det i mer enn 1 måned og det hvilekorrigerte QT-intervallet ikke er større enn grensene ovenfor.
9. Anamnese med ervervede immunsviktsykdommer, inkludert et positivt HIV-testresultat ved screening.
10. Ukontrollert kronisk eller tilbakevendende infeksjonssykdom (unntatt de som anses å være karakteristiske for en PID) eller tegn på tuberkuloseinfeksjon som definert av en positiv QuantiFERON® TB-Gold-test ved screening. Hvis tilstedeværelsen av latent tuberkulose er påvist, bør behandlingen fullføres i henhold til CDC-retningslinjer og basert på beste klinisk behandlingspraksis. Unntak kan gjøres for pasienter med positiv test på grunn av en historie med tuberkulose som ble tilstrekkelig behandlet eller på grunn av tidligere behandlet infeksjon med kryssreaktive ikke-tuberkuløse mykobakterier.

11. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som kan sette forsøkspersonen i fare ved deltakelse i studien, eller som kan endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler betydelig. Etterforskeren bør ta denne avgjørelsen i betraktning av forsøkspersonens sykehistorie og/eller kliniske eller laboratoriemessige bevis på ett av følgende (tilstander som skyldes underliggende klinisk PID-fenotype kan tillates):

    • Ukontrollert hypertensjon
    • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association-status i klasse III eller IV)
    • Kronisk obstruktiv lungesykdom (GOLD stadium 3-4)
    • Kronisk behov for ekstra oksygen eller invasiv eller ikke-invasiv respirasjonsstøtte
    • Store kirurgiske inngrep i mage-tarmkanalen som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen (som gastrisk bypass-operasjon, gastroenterostomi)
    • Akutt pankreatitt
    • Leversvikt eller klinisk signifikant leversykdom eller dysfunksjon som indikert av ALAT eller ASAT større enn 2,5 ganger øvre normalgrense, bilirubin større enn 2 ganger øvre normalgrense, INR større enn 1,5 i fravær av antikoagulasjon, eller nærvær av vanndrivende middel ildfast ascites
    • Anamnese med betydelig nyreskade/nyresykdom som alvorlig påvirker nyrefunksjonen eller tilstedeværelse av nedsatt nyrefunksjon som indikert ved glomerulær filtrasjonshastighet på mindre enn 30 ml/min/1,73 m2 estimert ved bruk av cystatin C-måling.

12. Et positivt hepatitt B overflateantigen, positiv hepatitt B PCR, positiv hepatitt C PCR eller positivt hepatitt C antistoff resultat ved screening.

    ° Forsøkspersoner med et positivt hepatitt B-kjerneantistoff, men negativt hepatitt B-overflateantigen og negativ hepatitt B-PCR, bør motta tenofovir eller annen passende behandling mens de er på studien og ha månedlig overvåking av hepatitt B-overflateantigen og hepatitt B PCR.

13. Administrering av levende vaksiner (dette inkluderer eventuelle svekkede levende vaksiner) fra 6 uker før første dose med studiemedisin, under studien og opptil 7 dager etter siste dose leniolisib.
14. Forsøkspersonen har en tidligere diagnose av lymfom som har blitt behandlet med kjemoterapi, strålebehandling eller transplantasjon innen 1 år etter den første dosen av studiemedisinen eller som forventes å kreve lymfombehandling innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedisinen.
15. Personen har en historie med malignitet (unntatt lymfom) innen 3 år før den første dosen med studiemedisin eller har tegn på gjenværende sykdom fra en tidligere diagnostisert malignitet, bortsett fra tilstrekkelig behandlede kreft i huden (basal eller plateepitel) eller karsinom in situ av livmorhalsen.
16. Personen har ukontrollert post-transplantasjon lymfoproliferativ sykdom (PTLD)-lignende EBV-relatert lymfoproliferativ sykdom.
17. Donasjon eller tap av 400 ml eller mer blod innen 8 uker før første dose med studiemedisin.
18. Forsøkspersonen har hatt større operasjoner som krever sykehusinnleggelse eller strålebehandling innen 4 uker før første dose med studiemedisin eller har en planlagt eller forventet større kirurgisk prosedyre i løpet av studieperioden.
19. Gravide eller ammende (ammende) individer, der graviditet er definert som unnfangelsestilstanden og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-serumlaboratorietest.
20. Personer i fertil alder som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder (se avsnitt 5.6.1) under dosering av studiemedisin og i 7 dager etter avsluttet studiebehandling.
21. Diagnose av JMML.