Leniolisib per la disregolazione immunitaria nelle Immunodeficienze Primitive

Criteri di inclusione:

1. Soggetti di età compresa tra 12 e 75 anni (inclusi).
2. Con diagnosi di PID dovuta a varianti patogene o probabilmente patogene che causano malattia nei seguenti geni: SOCS1, PTEN, CTLA4, NFKB1 (solo quelle varianti che portano all'attivazione della via NFKB) o FAS (linea germinale o somatica) o diagnosticata con disturbo leucoproliferativo associato a RAS (e non leucemia mielomonocitica giovanile [JMML]) a causa di varianti somatiche in NRAS o KRAS.

3. I soggetti devono avere 1 o più dei seguenti elementi:

   • Una o più citopenie ematiche correlate alla PID sottostante (e non dovute ad altre condizioni mediche come carenza di ferro o esposizione al piombo) definite come emoglobina <10 g/dL, conta piastrinica <100.000/μL o conta dei neutrofili <1000/μL
   • Splenomegalia evidente alla TC con misurazione della milza craniocaudale >10 cm (Indiran et al., 2017)
   • Linfoadenopatia evidente alla TC con almeno 1 linfonodo indice misurabile (asse lungo >1,5 cm) secondo metodologia Cheson
   • GLILD o altra ILD correlata a PID con risultati quantificabili dell'imaging TC del torace evidenti alla TC al basale e precedente conferma patologica di GLILD o altra ILD correlata a PID

4. Allo screening, i segni vitali (pressione sanguigna sistolica e diastolica, frequenza cardiaca e saturazione di ossigeno in assenza di ossigeno supplementare) verranno valutati in posizione seduta dopo che il soggetto ha riposato per almeno tre minuti. Se la valutazione iniziale rivela parametri dei segni vitali al di fuori degli intervalli definiti, è possibile completare 2 valutazioni successive. Se la media di tutte e 3 le valutazioni ripetute dei segni vitali rientra nell'intervallo, si ritiene che il soggetto abbia soddisfatto questo criterio di inclusione. Intervalli:

   • Pressione arteriosa sistolica 80-139 mm Hg
   • Pressione arteriosa diastolica 50-89 mm Hg
   • Frequenza del polso 50-110 bpm
   • Saturazione di ossigeno 93-100%
5. I soggetti o i loro rappresentanti legali (per i soggetti di età inferiore a 18 anni) devono essere in grado di comunicare con lo sperimentatore e comprendere e rispettare i requisiti dello studio, inclusa la capacità di fornire un consenso informato scritto prima che venga eseguita qualsiasi valutazione (attraverso un interprete se non parla inglese).

Criteri di esclusione:

1. 1. Il soggetto ha avuto un trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) con successo.

2. Uso precedente o concomitante di farmaci immunosoppressori, come:

   • Uso di un inibitore di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus) o di un inibitore PI3Kδ (inibitori PI3K selettivi o non selettivi) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (Sezione 5.6.2.1).
   • Rituximab o altri anticorpi che depletano le cellule B, belimumab, ciclofosfamide o alemtuzumab nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
   • Ciclosporina A, micofenolato mofetile, 6-mercaptopurina, azatioprina, metotrexato, tacrolimus, ruxolitinib o altri inibitori della JAK (Sezione 5.6.2.1) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
   • Corticosteroidi superiori a 25 mg di prednisone o equivalente al giorno nelle 2 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
   • Si prevede che altri agenti immunosoppressori abbiano un impatto significativo sul numero o sulla funzione delle cellule immunitarie.
   • Abatacept è consentito durante lo studio se il soggetto ha ricevuto un regime di dosaggio stabile per più di 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
3. Il soggetto sta ricevendo un trattamento concomitante con un'altra terapia sperimentale o sta utilizzando un'altra terapia sperimentale per meno di 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Storia di ipersensibilità al farmaco in studio o a farmaci di classi chimiche simili.
5. Uso attuale di farmaci noti per essere un forte inibitore, o un induttore moderato o forte, dell'isoenzima P450 CYP3A. Il trattamento può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il trattamento in studio.
6. Uso attuale di farmaci metabolizzati dall'isoenzima CYP1A2 e che hanno un indice terapeutico ristretto (farmaci la cui risposta all'esposizione indica che aumenti dei livelli di esposizione dovuti all'uso concomitante di potenti inibitori possono portare a seri problemi di sicurezza [ad es. Torsades de Pointes]).
7. Uso attuale di farmaci che agiscono come substrati di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3.

8. Il soggetto ha un'anamnesi o anomalie attuali dell'elettrocardiogramma (ECG) che indicano un rischio significativo per la sicurezza per i soggetti partecipanti allo studio, come quanto segue:

   • Storia familiare di sindrome del QT lungo o storia familiare nota di torsioni di punta
   • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare sostenuta e blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado clinicamente significativo senza pacemaker).
   • Intervallo QT corretto a riposo (preferibile Fridericia ma accettabile Bazett) >450 msec in soggetti maschi di età compresa tra 16 e 75 anni, >460 msec in soggetti di sesso femminile di età compresa tra 16 e 75 anni e >440 msec in tutti i soggetti di età compresa tra 12 e 15 anni.
   • Uso di agenti noti per prolungare l'intervallo QT a meno che non possa essere interrotto definitivamente per la durata dello studio. Azitromicina o levofloxacina (non entrambe) possono essere continuate se i soggetti la ricevono da più di 1 mese e l'intervallo QT corretto a riposo non è maggiore dei limiti sopra indicati.
9. Storia di malattie da immunodeficienza acquisita, incluso un risultato positivo del test HIV allo screening.
10. Malattia infettiva cronica o ricorrente non controllata (ad eccezione di quelle considerate caratteristiche di una PID) o evidenza di infezione da tubercolosi come definita da un test QuantiFERON® TB-Gold positivo allo screening. Se viene stabilita la presenza di tubercolosi latente, il trattamento deve essere completato seguendo le linee guida del CDC e basandosi sulla migliore pratica clinica. Si può fare un'eccezione per i pazienti con un test positivo a causa di una storia di tubercolosi adeguatamente trattata o a causa di un'infezione precedentemente trattata con micobatteri non tubercolari cross-reattivi.

11. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa mettere a repentaglio il soggetto in caso di partecipazione allo studio o che possa alterare significativamente l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci. Lo sperimentatore deve prendere questa decisione in considerazione dell'anamnesi del soggetto e/o delle prove cliniche o di laboratorio di uno qualsiasi dei seguenti (condizioni dovute al fenotipo clinico PID sottostante possono essere consentite):

    • Ipertensione incontrollata
    • Insufficienza cardiaca congestizia (stato della New York Heart Association di classe III o IV)
    • Malattia polmonare cronica ostruttiva (stadio GOLD 3-4)
    • Necessità cronica di ossigeno supplementare o di supporto respiratorio invasivo o non invasivo
    • Interventi chirurgici maggiori del tratto gastrointestinale che possono influenzare l’assorbimento del farmaco (come intervento di bypass gastrico, gastroenterostomia)
    • Pancreatite acuta
    • Insufficienza epatica o malattia o disfunzione epatica clinicamente significativa, come indicato da ALT o AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma, bilirubina superiore a 2 volte il limite superiore della norma, INR superiore a 1,5 in assenza di anticoagulazione o presenza di diuretici ascite refrattaria
    • Anamnesi di danno renale significativo/malattia renale che compromette gravemente la funzionalità renale o presenza di funzionalità renale compromessa, come indicato da una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min/1,73 m2 stimato utilizzando la misurazione della cistatina C.

12. Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, una PCR positiva per l'epatite B, una PCR positiva per l'epatite C o un risultato positivo per gli anticorpi dell'epatite C allo screening.

    ° I soggetti con un anticorpo core dell'epatite B positivo ma con l'antigene di superficie dell'epatite B negativo e la PCR dell'epatite B negativa devono ricevere tenofovir o altra terapia appropriata durante lo studio ed essere sottoposti a monitoraggio mensile dell'antigene di superficie dell'epatite B e della PCR dell'epatite B.

13. Somministrazione di vaccini vivi (inclusi eventuali vaccini vivi attenuati) a partire da 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, durante lo studio e fino a 7 giorni dopo l'ultima dose di leniolisib.
14. Il soggetto ha una precedente diagnosi di linfoma che è stato trattato con chemioterapia, radioterapia o trapianto entro 1 anno dalla prima dose del farmaco in studio o si prevede che necessiterà di un trattamento per linfoma entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio.
15. Il soggetto ha una storia di tumore maligno (eccetto linfoma) entro 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio o ha evidenza di malattia residua da un tumore maligno precedentemente diagnosticato, ad eccezione di tumori della pelle adeguatamente trattati (basi o cellule squamose) o carcinoma in situ della cervice uterina.
16. Il soggetto presenta una malattia linfoproliferativa post-trapianto (PTLD) simile all'EBV, correlata a una malattia linfoproliferativa post-trapianto.
17. Donazione o perdita di 400 ml o più di sangue entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
18. Il soggetto è stato sottoposto a un intervento chirurgico importante che ha richiesto il ricovero in ospedale o la radioterapia nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio o ha subito un intervento chirurgico importante pianificato o previsto durante il periodo dello studio.
19. Soggetti in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato del concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio sul siero hCG positivo.
20. Individui in età fertile che sono fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere Sezione 5.6.1) durante la somministrazione del farmaco in studio e per 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio.
21. Diagnosi di JMML.