Leniolisib til immun dysregulering i PID'er

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner i alderen 12 til 75 år (inklusive).
2. Diagnosticeret med en PID på grund af sygdomsfremkaldende patogene eller sandsynlige patogene variant(er) i følgende gener: SOCS1, PTEN, CTLA4, NFKB1 (kun de varianter, der fører til NFKB pathway aktivering), eller FAS (kimlinje eller somatisk) eller diagnosticeret med RAS-associeret leukoproliferativ lidelse (og ikke juvenil myelomonocytisk leukæmi [JMML]) på grund af somatiske varianter i NRAS eller KRAS.

3. Emner skal have 1 eller flere af følgende:

   • En eller flere blodcytopenier relateret til den underliggende PID (og ikke på grund af andre medicinske tilstande såsom jernmangel eller blyeksponering) defineret som hæmoglobin <10 g/dL, blodpladetal <100.000/µL eller neutrofiltal <1000/µL
   • Splenomegali tydelig ved CT-billeddannelse med kraniokaudal miltmåling >10 cm (Indiran et al., 2017)
   • Lymfadenopati tydelig ved CT-billeddannelse med mindst 1 målbart indekslymfeknude (langakse >1,5 cm) i henhold til Cheson-metoden
   • GLILD eller anden PID-relateret ILD med kvantificerbare CT-brystbilleddannelsesfund tydeligt på baseline CT-scanning og tidligere patologisk bekræftelse af GLILD eller anden PID-relateret ILD

4. Ved screening vil vitale tegn (systolisk og diastolisk blodtryk, puls og iltmætning i fravær af supplerende ilt) blive vurderet i siddende stilling efter forsøgspersonen har hvilet i mindst tre minutter. Hvis den indledende vurdering giver vitale tegn parametre uden for de definerede områder, kan en efterfølgende 2 vurderinger gennemføres. Hvis gennemsnittet af alle 3 gentagne vurderinger af vitale tegn findes inden for rækkevidde, anses forsøgspersonen for at have opfyldt dette inklusionskriterium. Områder:

   • Systolisk blodtryk 80-139 mm Hg
   • Diastolisk blodtryk 50-89 mm Hg
   • Pulsfrekvens 50-110 slag/min
   • Iltmætning 93-100 %
5. Forsøgspersoner eller deres juridiske repræsentanter (for forsøgspersoner under 18 år) skal være i stand til at kommunikere med efterforskeren og forstå og overholde kravene i undersøgelsen, herunder en evne til at give skriftligt informeret samtykke, før en vurdering udføres (gennem en tolk, hvis ikke-engelsktalende).

Ekskluderingskriterier:

1. 1. Forsøgsperson har haft en vellykket hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).

2. Tidligere eller samtidig brug af immunsuppressiv medicin, såsom:

   • Brug af en mTOR-hæmmer (f.eks. sirolimus, everolimus) eller en PI3Kδ-hæmmer (selektive eller ikke-selektive PI3K-hæmmere) inden for 3 uger før første dosering af undersøgelsesmedicin (afsnit 5.6.2.1).
   • Rituximab eller andre B-celle-depleterende antistoffer, belimumab, cyclophosphamid eller alemtuzumab inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin.
   • Cyclosporin A, mycophenolatmofetil, 6-mercaptopurin, azathioprin, methotrexat, tacrolimus, ruxolitinib eller andre JAK-hæmmere (afsnit 5.6.2.1) inden for 3 uger før første dosering af undersøgelsesmedicin.
   • Kortikosteroider over 25 mg prednison eller tilsvarende dagligt inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin.
   • Andre immunsuppressive midler forventes at have en betydelig indvirkning på immuncelleantal eller funktion.
   • Abatacept er tilladt under undersøgelsen, hvis forsøgspersonen har fået et stabilt doseringsregime i mere end 3 måneder før første dosering af undersøgelsesmedicin.
3. Forsøgspersonen modtager samtidig behandling med en anden undersøgelsesterapi eller brug af en anden forsøgsterapi mindre end 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis af undersøgelsesmedicin.
4. Anamnese med overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet eller over for lægemidler af lignende kemiske klasser.
5. Nuværende brug af medicin, der vides at være en stærk hæmmer, eller moderat eller stærk inducer, af isoenzym P450 CYP3A. Behandlingen kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin, før studiebehandlingen påbegyndes.
6. Nuværende brug af medicin metaboliseret af isoenzym CYP1A2, og som har et snævert terapeutisk indeks (lægemidler, hvis eksponeringsrespons indikerer, at stigninger i deres eksponeringsniveauer ved samtidig brug af potente hæmmere kan føre til alvorlige sikkerhedsproblemer [f.eks. Torsades de Pointes]).
7. Nuværende brug af medicin, der fungerer som BCRP-, OATP1B1- og OATP1B3-substrater.

8. Forsøgspersonen har en historie eller aktuelle elektrokardiogram (EKG) abnormiteter, der indikerer en betydelig risiko for sikkerhed for forsøgspersoner, der deltager i undersøgelsen, såsom følgende:

   • Anamnese med familiært langt QT-syndrom eller kendt familiehistorie med Torsades de Pointes
   • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi og klinisk signifikant anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering uden pacemaker).
   • Hvilekorrigeret QT-interval (Fridericia foretrækkes, men Bazett acceptabelt) >450 msek hos mandlige forsøgspersoner i alderen 16-75 år, >460 msek hos kvindelige forsøgspersoner i alderen 16-75 år og >440 msek. hos alle forsøgspersoner i alderen 12-15 år.
   • Brug af midler, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre det kan seponeres permanent i undersøgelsens varighed. Azithromycin eller levofloxacin (ikke begge) kan fortsættes, hvis forsøgspersonerne har fået det i mere end 1 måned, og det hvilekorrigerede QT-interval ikke er større end ovenstående grænser.
9. Anamnese med erhvervede immundefektsygdomme, herunder et positivt HIV-testresultat ved screening.
10. Ukontrolleret kronisk eller tilbagevendende infektionssygdom (undtagen dem, der anses for at være karakteristiske for en PID) eller tegn på tuberkuloseinfektion som defineret ved en positiv QuantiFERON® TB-Gold-test ved screening. Hvis tilstedeværelsen af ​​latent tuberkulose er konstateret, skal behandlingen afsluttes i overensstemmelse med CDC-retningslinjerne og baseret på bedste kliniske behandlingspraksis. Undtagelse kan gøres for patienter med en positiv test på grund af en anamnese med at have TB, der var tilstrækkeligt behandlet, eller på grund af tidligere behandlet infektion med krydsreaktive ikke-tuberkuløse mykobakterier.

11. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som kan bringe forsøgspersonen i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen, eller som væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler. Investigatoren bør foretage denne bestemmelse under hensyntagen til forsøgspersonens sygehistorie og/eller kliniske eller laboratoriemæssige beviser for et eller flere af følgende (tilstande på grund af underliggende klinisk PID-fænotype kan være tilladt):

    • Ukontrolleret hypertension
    • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association-status i klasse III eller IV)
    • Kronisk obstruktiv lungesygdom (GOLD stadium 3-4)
    • Kronisk behov for supplerende ilt eller invasiv eller ikke-invasiv respiratorisk støtte
    • Større mave-tarmkanaloperationer, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen (såsom gastrisk bypass-operation, gastroenterostomi)
    • Akut pancreatitis
    • Leversvigt eller klinisk signifikant leversygdom eller dysfunktion som angivet ved ALAT eller ASAT større end 2,5 gange den øvre grænse for normal, bilirubin større end 2 gange den øvre grænse for normal, INR større end 1,5 i fravær af antikoagulering eller tilstedeværelse af diuretikum ildfast ascites
    • Anamnese med betydelig nyreskade/nyresygdom, der alvorligt påvirker nyrefunktionen eller tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion som angivet ved glomerulær filtrationshastighed på mindre end 30 ml/min/1,73 m2 estimeret ved hjælp af cystatin C-måling.

12. Et positivt hepatitis B overfladeantigen, positiv hepatitis B PCR, positiv hepatitis C PCR eller positivt hepatitis C antistof resultat ved screening.

    ° Forsøgspersoner med et positivt hepatitis B-kerneantistof, men negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativ hepatitis B-PCR, bør modtage tenofovir eller anden passende behandling under undersøgelsen og have månedlig hepatitis B-overfladeantigen og hepatitis B PCR-monitorering.

13. Administration af levende vacciner (dette inkluderer eventuelle svækkede levende vacciner) startende fra 6 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin, under undersøgelsen og op til 7 dage efter den sidste dosis leniolisib.
14. Forsøgspersonen har en tidligere diagnose af lymfom, som er blevet behandlet med kemoterapi, strålebehandling eller transplantation inden for 1 år efter den første dosis af undersøgelsesmedicin eller forventes at kræve lymfombehandling inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelsesmedicin.
15. Forsøgspersonen har en anamnese med malignitet (undtagen lymfom) inden for 3 år før den første dosis af undersøgelsesmedicin eller har tegn på resterende sygdom fra en tidligere diagnosticeret malignitet, undtagen for tilstrækkeligt behandlede kræftformer i huden (basal- eller pladecellekræft) eller carcinom in situ af livmoderhalsen.
16. Forsøgspersonen har ukontrolleret post-transplantation lymfoproliferativ sygdom (PTLD)-lignende EBV-relateret lymfoproliferativ sygdom.
17. Donation eller tab af 400 ml eller mere blod inden for 8 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
18. Forsøgspersonen har fået foretaget en større operation, der kræver hospitalsindlæggelse eller strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin eller har en planlagt eller forventet større kirurgisk procedure i undersøgelsesperioden.
19. Gravide eller ammende (ammende) individer, hvor graviditet er defineret som undfangelsestilstand og indtil ophør af graviditet, bekræftet af en positiv hCG-serumlaboratorietest.
20. Personer i den fødedygtige alder, som er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger yderst effektive præventionsmetoder (se afsnit 5.6.1) under dosering af undersøgelsesmedicin og i 7 dage efter ophør af undersøgelsesbehandling.
21. Diagnose af JMML.