Leniolisib pour la dérégulation immunitaire dans les PID

Critères d'intégration :

1. Sujets âgés de 12 à 75 ans (inclus).
2. Diagnostic d'une MIP due à un ou plusieurs variants pathogènes ou probablement pathogènes à l'origine de la maladie dans les gènes suivants : SOCS1, PTEN, CTLA4, NFKB1 (uniquement les variants conduisant à l'activation de la voie NFKB), ou SAF (germinal ou somatique), ou diagnostiqué avec un trouble leucoprolifératif associé au RAS (et non une leucémie myélomonocytaire juvénile [JMML]) en raison de variantes somatiques du NRAS ou du KRAS.

3. Les sujets doivent avoir 1 ou plusieurs des éléments suivants :

   • Une ou plusieurs cytopénies sanguines liées au PID sous-jacent (et non dues à d'autres conditions médicales telles qu'une carence en fer ou une exposition au plomb) définies comme une hémoglobine <10 g/dL, une numération plaquettaire <100 000/µL ou une numération des neutrophiles <1 000/µL
   • Splénomégalie évidente par imagerie CT avec mesure de la rate craniocaudale > 10 cm (Indiran et al., 2017)
   • Lymphadénopathie évidente par imagerie CT avec au moins 1 ganglion lymphatique d'index mesurable (axe long > 1,5 cm) selon la méthodologie Cheson
   • GLILD ou autre ILD liée à la PID avec résultats quantifiables d'imagerie thoracique par tomodensitométrie évidents sur le scanner de base et confirmation pathologique antérieure de GLILD ou d'une autre ILD liée à la PID

4. Lors du dépistage, les signes vitaux (tension artérielle systolique et diastolique, pouls et saturation en oxygène en l'absence de tout oxygène supplémentaire) seront évalués en position assise après que le sujet se soit reposé pendant au moins trois minutes. Si l'évaluation initiale donne des paramètres de signes vitaux en dehors des plages définies, 2 évaluations ultérieures peuvent être effectuées. Si la moyenne des 3 évaluations répétées des signes vitaux se situe dans les limites, le sujet est considéré comme ayant satisfait à ce critère d'inclusion. Gammes :

   • Pression artérielle systolique 80-139 mm Hg
   • Pression artérielle diastolique 50-89 mm Hg
   • Fréquence cardiaque 50-110 bpm
   • Saturation en oxygène 93-100 %
5. Les sujets ou leurs représentants légaux (pour les sujets de moins de 18 ans) doivent être capables de communiquer avec l'enquêteur et de comprendre et de se conformer aux exigences de l'étude, y compris la capacité de fournir un consentement éclairé écrit avant qu'une évaluation ne soit effectuée (par le biais d'un interprète si non anglophone).

Critères d'exclusion :

1. 1. Le sujet a subi avec succès une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

2. Utilisation antérieure ou concomitante de médicaments immunosuppresseurs, tels que :

   • Utilisation d'un inhibiteur de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus) ou d'un inhibiteur de PI3Kδ (inhibiteurs sélectifs ou non sélectifs de PI3K) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude (section 5.6.2.1).
   • Rituximab ou autre anticorps appauvrissant les lymphocytes B, belimumab, cyclophosphamide ou alemtuzumab dans les 6 mois précédant la première administration du médicament à l'étude.
   • Cyclosporine A, mycophénolate mofétil, 6-mercaptopurine, azathioprine, méthotrexate, tacrolimus, ruxolitinib ou autres inhibiteurs de JAK (Section 5.6.2.1) dans les 3 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
   • Corticostéroïdes supérieurs à 25 mg de prednisone ou équivalent par jour dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
   • D'autres agents immunosuppresseurs devraient avoir un impact significatif sur le nombre ou la fonction des cellules immunitaires.
   • L'abatacept est autorisé pendant l'étude si le sujet a reçu un schéma posologique stable pendant plus de 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude.
3. Le sujet reçoit un traitement concomitant avec un autre traitement expérimental ou utilise un autre traitement expérimental moins de 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant la première dose du médicament à l'étude.
4. Antécédents d'hypersensibilité au médicament à l'étude ou à des médicaments de classes chimiques similaires.
5. Utilisation actuelle d'un médicament connu pour être un puissant inhibiteur, ou un inducteur modéré ou puissant, de l'isoenzyme P450 CYP3A. Le traitement peut être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le traitement à l'étude.
6. Utilisation actuelle de médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP1A2 et ayant un index thérapeutique étroit (médicaments dont la réponse à l'exposition indique que l'augmentation de leurs niveaux d'exposition par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants peut entraîner de graves problèmes de sécurité [par exemple, Torsades de Pointes]).
7. Utilisation actuelle de médicaments agissant comme substrats BCRP, OATP1B1 et OATP1B3.

8. Le sujet a des antécédents ou des anomalies actuelles de l'électrocardiogramme (ECG) indiquant un risque important pour la sécurité des sujets participant à l'étude, tels que les suivants :

   • Antécédents de syndrome familial du QT long ou antécédents familiaux connus de torsades de pointes
   • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue et bloc auriculo-ventriculaire cliniquement significatif du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque).
   • Intervalle QT corrigé au repos (Fridericia préféré mais Bazett acceptable) > 450 ms chez les sujets masculins âgés de 16 à 75 ans, > 460 ms chez les sujets féminins âgés de 16 à 75 ans et > 440 ms chez tous les sujets âgés de 12 à 15 ans.
   • Utilisation d'agents connus pour prolonger l'intervalle QT, à moins qu'il ne puisse être définitivement interrompu pendant la durée de l'étude. L'azithromycine ou la lévofloxacine (pas les deux) peuvent être poursuivies si les sujets la reçoivent depuis plus d'un mois et que l'intervalle QT corrigé au repos n'est pas supérieur aux limites ci-dessus.
9. Antécédents de maladies d'immunodéficience acquise, y compris un résultat positif au test VIH lors du dépistage.
10. Maladie infectieuse chronique ou récurrente non contrôlée (à l'exception de celles considérées comme caractéristiques d'un PID) ou preuve d'infection tuberculeuse telle que définie par un test QuantiFERON® TB-Gold positif lors du dépistage. Si la présence d'une tuberculose latente est établie, le traitement doit alors être complété conformément aux directives du CDC et sur la base des meilleures pratiques de soins cliniques. Une exception peut être faite pour les patients dont le test est positif en raison d’antécédents de tuberculose correctement traités ou en raison d’une infection préalablement traitée par des mycobactéries non tuberculeuses à réaction croisée.

11. Toute condition chirurgicale ou médicale pouvant mettre en danger le sujet en cas de participation à l'étude, ou pouvant altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments. L'enquêteur doit prendre cette décision en tenant compte des antécédents médicaux du sujet et/ou des preuves cliniques ou de laboratoire de l'un des éléments suivants (les conditions dues au phénotype clinique sous-jacent de la PID peuvent être autorisées) :

    • Hypertension incontrôlée
    • Insuffisance cardiaque congestive (statut de classe III ou IV de la New York Heart Association)
    • Maladie pulmonaire obstructive chronique (stade GOLD 3-4)
    • Besoin chronique d'un supplément d'oxygène ou d'une assistance respiratoire invasive ou non invasive
    • Chirurgie majeure du tractus gastro-intestinal pouvant affecter l'absorption du médicament (telle qu'un pontage gastrique, une gastroentérostomie)
    • Pancréatite aiguë
    • Insuffisance hépatique ou maladie ou dysfonctionnement hépatique cliniquement significatif, comme indiqué par un taux d'ALT ou d'AST supérieur à 2,5 fois la limite supérieure de la normale, une bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale, un INR supérieur à 1,5 en l'absence d'anticoagulation ou en présence de diurétiques. ascite réfractaire
    • Antécédents de lésion rénale importante/maladie rénale affectant gravement la fonction rénale ou présence d'une insuffisance rénale indiquée par un débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73. m2 estimé à l’aide de la mesure de la cystatine C.

12. Un antigène de surface de l'hépatite B positif, une PCR positive de l'hépatite B, une PCR positive de l'hépatite C ou un résultat positif aux anticorps anti-hépatite C lors du dépistage.

    ° Les sujets avec un anticorps anti-hépatite B positif mais un antigène de surface de l'hépatite B négatif et une PCR de l'hépatite B négative doivent recevoir du ténofovir ou un autre traitement approprié pendant l'étude et subir une surveillance mensuelle de l'antigène de surface de l'hépatite B et de la PCR de l'hépatite B.

13. Administration de vaccins vivants (cela inclut tout vaccin vivant atténué) à partir de 6 semaines avant la première dose du médicament à l'étude, pendant l'étude et jusqu'à 7 jours après la dernière dose de léniolisib.
14. Le sujet a un diagnostic antérieur de lymphome qui a été traité par chimiothérapie, radiothérapie ou greffe dans l'année suivant la première dose du médicament à l'étude ou devrait nécessiter un traitement pour un lymphome dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude.
15. Le sujet a des antécédents de tumeur maligne (sauf lymphome) dans les 3 ans précédant la première dose du médicament à l'étude ou présente des signes de maladie résiduelle d'une tumeur maligne précédemment diagnostiquée, à l'exception des cancers de la peau (basocellulaires ou épidermoïdes) correctement traités ou d'un carcinome in situ. du col utérin.
16. Le sujet souffre d'une maladie lymphoproliférative post-greffe incontrôlée (PTLD) liée à l'EBV.
17. Don ou perte de 400 ml ou plus de sang dans les 8 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
18. Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure nécessitant une hospitalisation ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou a subi une intervention chirurgicale majeure prévue ou attendue pendant la période d'étude.
19. Personnes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état de conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmée par un test de laboratoire sérique hCG positif.
20. Personnes en âge de procréer qui sont physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces (voir section 5.6.1). pendant l'administration du médicament à l'étude et pendant 7 jours après l'arrêt du traitement à l'étude.
21. Diagnostic de JMML.