Leniolisibe para desregulação imunológica em IDPs

Critérios de inclusão:

1. Sujeitos de 12 a 75 anos de idade (inclusive).
2. Diagnosticado com uma IDP devido a variante(s) patogênica(s) causadora(s) de doença ou provavelmente patogênica(s) nos seguintes genes: SOCS1, PTEN, CTLA4, NFKB1 (apenas as variantes que levam à ativação da via NFKB), ou FAS (linhagem germinativa ou somática), ou diagnosticado com distúrbio leucoproliferativo associado a RAS (e não leucemia mielomonocítica juvenil [JMML]) devido a variantes somáticas em NRAS ou KRAS.

3. Os assuntos devem ter 1 ou mais dos seguintes:

   • Uma ou mais citopenias sanguíneas relacionadas à IDP subjacente (e não devido a outras condições médicas, como deficiência de ferro ou exposição ao chumbo) definidas como hemoglobina <10 g/dL, contagem de plaquetas <100.000/µL ou contagem de neutrófilos <1.000/µL
   • Esplenomegalia evidente por tomografia computadorizada com medição craniocaudal do baço >10 cm (Indiran et al., 2017)
   • Linfadenopatia evidente por tomografia computadorizada com pelo menos 1 linfonodo de índice mensurável (eixo longo >1,5 cm) de acordo com a metodologia Cheson
   • GLILD ou outra DPI relacionada a IDP com achados quantificáveis ​​de tomografia computadorizada de tórax evidentes na tomografia computadorizada basal e confirmação patológica prévia de GLILD ou outra DPI relacionada a IDP

4. Na triagem, os sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica, frequência de pulso e saturação de oxigênio na ausência de qualquer oxigênio suplementar) serão avaliados na posição sentada após o sujeito ter descansado por pelo menos três minutos. Se a avaliação inicial produzir parâmetros de sinais vitais fora dos intervalos definidos, duas avaliações subsequentes poderão ser concluídas. Se a média de todas as 3 avaliações repetidas de sinais vitais estiver dentro da faixa, considera-se que o sujeito atendeu a este critério de inclusão. Intervalos:

   • Pressão arterial sistólica 80-139 mm Hg
   • Pressão arterial diastólica 50-89 mm Hg
   • Taxa de pulso 50-110 bpm
   • Saturação de oxigênio 93-100%
5. Os sujeitos ou seus representantes legais (para sujeitos com idade inferior a 18 anos) devem ser capazes de se comunicar com o Investigador e compreender e cumprir os requisitos do estudo, incluindo a capacidade de fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer avaliação ser realizada (através de um intérprete se não falar inglês).

Critérios de exclusão:

1. 1. O sujeito teve um transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) bem-sucedido.

2. Uso prévio ou concomitante de medicação imunossupressora, como:

   • Uso de um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus, everolimus) ou um inibidor PI3Kδ (inibidores seletivos ou não seletivos de PI3K) dentro de 3 semanas antes da primeira dosagem da medicação do estudo (Seção 5.6.2.1).
   • Rituximabe ou outros anticorpos depletores de células B, belimumabe, ciclofosfamida ou alemtuzumabe nos 6 meses anteriores à primeira dosagem da medicação do estudo.
   • Ciclosporina A, micofenolato de mofetil, 6-mercaptopurina, azatioprina, metotrexato, tacrolimus, ruxolitinibe ou outros inibidores de JAK (Seção 5.6.2.1) dentro de 3 semanas antes da primeira dosagem da medicação do estudo.
   • Corticosteróides acima de 25 mg de prednisona ou equivalente por dia nas 2 semanas anteriores à primeira dose da medicação do estudo.
   • Espera-se que outros agentes imunossupressores tenham um impacto significativo no número ou função das células imunológicas.
   • O abatacept é permitido durante o estudo se o sujeito estiver recebendo um regime de dosagem estável por mais de 3 meses antes da primeira dosagem da medicação do estudo.
3. O sujeito está recebendo tratamento simultâneo com outra terapia experimental ou uso de outra terapia experimental há menos de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dosagem da medicação do estudo.
4. História de hipersensibilidade ao medicamento em estudo ou a medicamentos de classes químicas semelhantes.
5. Uso atual de medicamento conhecido por ser um inibidor forte, ou indutor moderado ou forte, da isoenzima P450 CYP3A. O tratamento pode ser interrompido ou alterado para um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento do estudo.
6. O uso atual de medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP1A2 e que possuem um índice terapêutico estreito (medicamentos cuja resposta à exposição indica que aumentos em seus níveis de exposição pelo uso concomitante de inibidores potentes podem levar a sérias preocupações de segurança [por exemplo, Torsades de Pointes]).
7. Uso atual de medicamentos que atuam como substratos BCRP, OATP1B1 e OATP1B3.

8. O sujeito tem histórico ou anormalidades atuais no eletrocardiograma (ECG), indicando um risco significativo de segurança para os sujeitos participantes do estudo, como os seguintes:

   • História familiar de síndrome do QT longo ou história familiar conhecida de Torsades de Pointes
   • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada e bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau clinicamente significativo sem marca-passo).
   • Intervalo QT corrigido em repouso (preferido por Fridericia, mas aceitável por Bazett) >450 mseg em indivíduos do sexo masculino de 16 a 75 anos de idade, >460 mseg em indivíduos do sexo feminino de 16 a 75 anos de idade e >440 mseg em todos os indivíduos de 12 a 15 anos de idade.
   • Uso de agentes conhecidos por prolongar o intervalo QT, a menos que possam ser descontinuados permanentemente durante o estudo. A azitromicina ou a levofloxacina (não ambas) podem ser continuadas se os indivíduos as estiverem recebendo há mais de 1 mês e o intervalo QT corrigido em repouso não for superior aos limites acima.
9. História de doenças de imunodeficiência adquirida, incluindo resultado positivo de teste de HIV na triagem.
10. Doença infecciosa crônica ou recorrente não controlada (exceto aquelas consideradas características de uma IDP) ou evidência de infecção por tuberculose, conforme definido por um teste QuantiFERON® TB-Gold positivo na triagem. Se for estabelecida a presença de tuberculose latente, o tratamento deverá ser concluído de acordo com as orientações do CDC e com base nas melhores práticas de cuidados clínicos. Uma exceção pode ser feita para pacientes com teste positivo devido a histórico de TB tratada adequadamente ou devido a infecção previamente tratada por micobactérias não tuberculosas com reação cruzada.

11. Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa comprometer o sujeito em caso de participação no estudo, ou que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos. O investigador deve fazer esta determinação levando em consideração o histórico médico do sujeito e/ou evidência clínica ou laboratorial de qualquer um dos seguintes (condições devido ao fenótipo clínico PID subjacente podem ser permitidas):

    • Hipertensão não controlada
    • Insuficiência cardíaca congestiva (status de classe III ou IV da New York Heart Association)
    • Doença pulmonar obstrutiva crônica (estágio GOLD 3-4)
    • Necessidade crônica de oxigênio suplementar ou suporte respiratório invasivo ou não invasivo
    • Grande cirurgia do trato gastrointestinal que pode afetar a absorção do medicamento (como cirurgia de bypass gástrico, gastroenterostomia)
    • Pancreatite aguda
    • Insuficiência hepática ou doença ou disfunção hepática clinicamente significativa, conforme indicado por ALT ou AST superior a 2,5 vezes o limite superior do normal, bilirrubina superior a 2 vezes o limite superior do normal, INR superior a 1,5 na ausência de anticoagulação ou presença de diurético ascite refratária
    • História de lesão renal significativa/doença renal que afete gravemente a função renal ou presença de função renal prejudicada, conforme indicado pela taxa de filtração glomerular inferior a 30 mL/min/1,73 m2 estimado usando medição de cistatina C.

12. Um antígeno de superfície da hepatite B positivo, PCR positivo da hepatite B, PCR positivo da hepatite C ou resultado positivo de anticorpos da hepatite C na triagem.

    ° Indivíduos com anticorpo central da hepatite B positivo, mas antígeno de superfície da hepatite B negativo e PCR da hepatite B negativo devem receber tenofovir ou outra terapia apropriada durante o estudo e ter monitoramento mensal do antígeno de superfície da hepatite B e PCR da hepatite B.

13. Administração de vacinas vivas (incluindo quaisquer vacinas vivas atenuadas) começando 6 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo, durante o estudo e até 7 dias após a última dose de leniolisibe.
14. O sujeito tem um diagnóstico prévio de linfoma que foi tratado com quimioterapia, radioterapia ou transplante dentro de 1 ano após a primeira dose da medicação do estudo ou deverá necessitar de tratamento de linfoma dentro de 6 meses após a primeira dose da medicação do estudo.
15. O indivíduo tem histórico de malignidade (exceto linfoma) nos 3 anos anteriores à primeira dose da medicação do estudo ou tem evidência de doença residual de uma malignidade previamente diagnosticada, exceto para cânceres de pele tratados adequadamente (células basais ou escamosas) ou carcinoma in situ do colo uterino.
16. O sujeito tem doença linfoproliferativa pós-transplante não controlada (PTLD) semelhante à doença linfoproliferativa relacionada ao EBV.
17. Doação ou perda de 400 mL ou mais de sangue dentro de 8 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo.
18. O sujeito passou por uma grande cirurgia que exigiu hospitalização ou radioterapia nas 4 semanas anteriores à primeira dose da medicação do estudo ou teve um grande procedimento cirúrgico planejado ou esperado durante o período do estudo.
19. Indivíduos grávidas ou amamentando (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado da concepção e até o término da gestação, confirmada por teste laboratorial sérico de hCG positivo.
20. Indivíduos com potencial para engravidar que sejam fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que utilizem métodos contraceptivos altamente eficazes (ver Secção 5.6.1) durante a dosagem da medicação do estudo e por 7 dias após interromper o tratamento do estudo.
21. Diagnóstico de JMML.