Leniolisib pro imunitní dysregulaci u PID

Kritéria zahrnutí:

1. Subjekty ve věku 12 až 75 let (včetně).
2. Diagnostikováno PID kvůli patogenním nebo pravděpodobně patogenním variantám způsobujícím onemocnění v následujících genech: SOCS1, PTEN, CTLA4, NFKB1 (pouze ty varianty vedoucí k aktivaci dráhy NFKB) nebo FAS (zárodečné nebo somatické) nebo diagnostikované s leukoproliferativní poruchou spojenou s RAS (a nikoli juvenilní myelomonocytární leukémií [JMML]) v důsledku somatických variant v NRAS nebo KRAS.

3. Subjekty musí mít 1 nebo více z následujících:

   • Jedna nebo více krevních cytopenií souvisejících se základním PID (a ne v důsledku jiných zdravotních stavů, jako je nedostatek železa nebo expozice olova) definovaných jako hemoglobin <10 g/dl, počet krevních destiček <100 000/µL nebo počet neutrofilů <1000/µL
   • Splenomegalie evidentní pomocí CT zobrazení s kraniokaudální slezinou měření >10 cm (Indiran et al., 2017)
   • Lymfadenopatie zřejmá z CT zobrazení s alespoň 1 měřitelnou indexovou lymfatickou uzlinou (dlouhá osa >1,5 cm) podle Chesonovy metodiky
   • GLILD nebo jiné ILD související s PID s kvantifikovatelnými nálezy CT zobrazení hrudníku patrnými na základním CT skenu a předchozím patologickém potvrzení GLILD nebo jiného ILD souvisejícího s PID

4. Při screeningu budou vitální funkce (systolický a diastolický krevní tlak, tepová frekvence a saturace kyslíkem v nepřítomnosti jakéhokoli doplňkového kyslíku) hodnoceny v sedě poté, co subjekt odpočíval po dobu alespoň tří minut. Pokud počáteční hodnocení poskytne parametry vitálních funkcí mimo definované rozsahy, lze dokončit další 2 hodnocení. Pokud se průměr všech 3 opakovaných hodnocení vitálních funkcí nachází v rozmezí, má se za to, že subjekt splnil toto kritérium pro zařazení. Rozsahy:

   • Systolický krevní tlak 80-139 mm Hg
   • Diastolický krevní tlak 50-89 mm Hg
   • Tepová frekvence 50-110 tepů/min
   • Nasycení kyslíkem 93-100%
5. Subjekty nebo jejich zákonní zástupci (u subjektů mladších 18 let) musí být schopni komunikovat se zkoušejícím a rozumět a dodržovat požadavky studie, včetně schopnosti poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli hodnocení (prostřednictvím tlumočník, pokud nemluví anglicky).

Kritéria vyloučení:

1. 1. Subjekt měl úspěšnou transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).

2. Předchozí nebo současné užívání imunosupresivních léků, jako jsou:

   • Použití inhibitoru mTOR (např. sirolimus, everolimus) nebo inhibitoru PI3K5 (selektivní nebo neselektivní inhibitory PI3K) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku (oddíl 5.6.2.1).
   • Rituximab nebo jiné protilátky depleční B-buněk, belimumab, cyklofosfamid nebo alemtuzumab během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
   • Cyklosporin A, mykofenolát mofetil, 6-merkaptopurin, azathioprin, metotrexát, takrolimus, ruxolitinib nebo jiné inhibitory JAK (bod 5.6.2.1) do 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
   • Kortikosteroidy nad 25 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
   • U jiných imunosupresivních látek se očekává, že budou mít významný dopad na počet nebo funkci imunitních buněk.
   • Abatacept je během studie povolen, pokud subjekt dostával stabilní dávkovací režim po dobu delší než 3 měsíce před první dávkou studovaného léku.
3. Subjekt dostává souběžnou léčbu s jinou zkoumanou terapií nebo používá jinou zkoumanou terapii méně než 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studované medikace.
4. Anamnéza přecitlivělosti na studovaný lék nebo na léky podobných chemických tříd.
5. Současné užívání léků, o kterých je známo, že jsou silným inhibitorem nebo středně silným nebo silným induktorem izoenzymu P450 CYP3A. Léčba může být přerušena nebo převedena na jinou medikaci před zahájením studijní léčby.
6. Současné užívání léků metabolizovaných izoenzymem CYP1A2, které mají úzký terapeutický index (léky, jejichž reakce na expozici naznačuje, že zvýšení hladin jejich expozice při současném užívání silných inhibitorů může vést k vážným bezpečnostním obavám [např. Torsades de Pointes]).
7. Současné používání léků, které působí jako substráty BCRP, OATP1B1 a OATP1B3.

8. Subjekt má v anamnéze nebo v současné době abnormality elektrokardiogramu (EKG), což naznačuje významné riziko bezpečnosti pro subjekty účastnící se studie, jako například:

   • Historie familiárního syndromu dlouhého QT nebo známá rodinná anamnéza Torsades de Pointes
   • Klinicky významné srdeční arytmie (např. setrvalá ventrikulární tachykardie a klinicky významná atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru).
   • Klidový korigovaný QT interval (Fridericia preferuje, ale Bazett je přijatelný) >450 ms u mužů ve věku 16-75 let, >460 ms u žen ve věku 16-75 let a >440 ms u všech subjektů ve věku 12-15 let.
   • Použití látek, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, pokud je nelze trvale přerušit po dobu trvání studie. Azithromycin nebo levofloxacin (ne oba) mohou pokračovat, pokud je subjekty užívají déle než 1 měsíc a klidový korigovaný QT interval není větší než výše uvedené limity.
9. Anamnéza onemocnění získané imunodeficience, včetně pozitivního výsledku testu HIV při screeningu.
10. Nekontrolované chronické nebo rekurentní infekční onemocnění (kromě těch, které jsou považovány za charakteristické pro PID) nebo důkaz tuberkulózní infekce, jak je definováno pozitivním testem QuantiFERON® TB-Gold při screeningu. Pokud je zjištěna přítomnost latentní tuberkulózy, pak by měla být léčba dokončena podle pokynů CDC a na základě nejlepší praxe klinické péče. Výjimku lze učinit u pacientů s pozitivním testem kvůli anamnéze TB, která byla adekvátně léčena, nebo kvůli dříve léčené infekci zkříženě reaktivními netuberkulózními mykobakteriemi.

11. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který může ohrozit subjekt v případě účasti ve studii nebo může významně změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků. Zkoušející by měl toto rozhodnutí provést s ohledem na anamnézu subjektu a/nebo klinické nebo laboratorní důkazy o kterémkoli z následujících (stavy způsobené základním klinickým fenotypem PID mohou být povoleny):

    • Nekontrolovaná hypertenze
    • Městnavé srdeční selhání (stav New York Heart Association třídy III nebo IV)
    • Chronická obstrukční plicní nemoc (GOLD stadium 3-4)
    • Chronická potřeba doplňkového kyslíku nebo invazivní či neinvazivní podpora dýchání
    • Velké operace gastrointestinálního traktu, které mohou ovlivnit absorpci léku (jako je operace bypassu žaludku, gastroenterostomie)
    • Akutní pankreatitida
    • Jaterní selhání nebo klinicky významné jaterní onemocnění nebo dysfunkce, jak je indikováno ALT nebo AST vyšším než 2,5násobkem horní hranice normy, bilirubinem vyšším než 2násobek horní hranice normy, INR vyšším než 1,5 při absenci antikoagulace nebo přítomnosti diuretika refrakterní ascites
    • Anamnéza významného poškození ledvin/ledvinového onemocnění závažně ovlivňujícího funkci ledvin nebo přítomnost zhoršené funkce ledvin, jak naznačuje rychlost glomerulární filtrace nižší než 30 ml/min/1,73 m2 odhadnuto pomocí měření cystatinu C.

12. Při screeningu je pozitivní povrchový antigen hepatitidy B, pozitivní PCR hepatitidy B, pozitivní PCR hepatitidy C nebo pozitivní protilátka proti hepatitidě C.

    ° Subjekty s pozitivní jádrovou protilátkou proti hepatitidě B, ale negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativním PCR hepatitidy B, by měly během studie dostávat tenofovir nebo jinou vhodnou terapii a měsíčně monitorovat povrchový antigen hepatitidy B a hepatitidu B PCR.

13. Podávání živých vakcín (to zahrnuje jakékoli oslabené živé vakcíny) počínaje 6 týdny před první dávkou studovaného léku, během studie a až 7 dní po poslední dávce leniolisibu.
14. Subjekt má předchozí diagnózu lymfomu, který byl léčen chemoterapií, radioterapií nebo transplantací během 1 roku od první dávky studované medikace nebo se očekává, že bude vyžadovat léčbu lymfomu během 6 měsíců od první dávky studované medikace.
15. Subjekt má v anamnéze malignitu (kromě lymfomu) během 3 let před první dávkou studovaného léku nebo má důkazy o reziduálním onemocnění z dříve diagnostikované malignity, s výjimkou adekvátně léčených rakovin kůže (bazálních nebo dlaždicových buněk) nebo karcinomu in situ děložního čípku.
16. Subjekt má nekontrolované potransplantační lymfoproliferativní onemocnění (PTLD) podobné EBV související lymfoproliferativní onemocnění.
17. Darování nebo ztráta 400 ml nebo více krve během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku.
18. Subjekt měl velký chirurgický zákrok vyžadující hospitalizaci nebo radioterapii během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo má plánovaný nebo očekávaný velký chirurgický zákrok během období studie.
19. Těhotné nebo kojící (kojící) jedinci, kde je těhotenství definováno jako stav početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem v séru hCG.
20. Osoby ve fertilním věku, které jsou fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 5.6.1) během dávkování studované medikace a po dobu 7 dnů po ukončení studijní léčby.
21. Diagnóza JMML.