心不全患者における神経筋疲労感

背景：

運動不耐症は、駆出率低下を伴う慢性心不全（HFrEF）の特徴的な症状であり、生活の質の低下と関連しているだけでなく、強力な予後指標でもあります。 近年の研究では、運動不耐症の病因をより深く理解して、身体能力と生活の質を改善するための治療目標を提供することが試みられており、主に最大酸素摂取量、代謝閾値、酸素摂取動態に焦点を当てた研究が行われています。 運動不耐症のもう 1 つの重要な決定要因は神経筋疲労性です。これは、一定期間の運動後に測定される神経筋機能の低下として定義されます。 現在、HFrEF患者の神経筋疲労性を評価した少数の研究では、等尺性膝関節伸展などの小さな筋肉量を伴う運動が利用されている。 ただし、このアプローチの限界の 1 つは、日常的に行われる活動の種類を反映していないため、生態学的妥当性が欠けていることです。 具体的には、日常生活の活動（例： ウォーキング、ガーデニング、家事、階段の上り下りなど）には、ダイナミックで大きな筋肉量の運動が含まれ、その結果、等尺性のタスクに比べて大幅に高い心肺需要が発生します。 現時点では、HFrEF 患者の大きな筋肉量の運動中の神経筋疲労性を評価する研究は限られています。 疲労感を特徴づけ、その根底にあるメカニズムを解明する研究は、運動不耐症の病因をより深く理解するのに役立ち、ひいてはHFrEF患者の身体能力と生活の質の改善を目的とした治療目標を提供することができます。

神経筋疲労は酸素輸送と密接に関連しており、酸素輸送の障害は嫌気性代謝への依存度の高さと収縮機能を損なう代謝産物の生成に関連しています。 HFrEF が酸素カスケードに沿った複数の段階での機能障害と関連していることを考えると、酸素輸送の制限が HFrEF 患者の神経筋疲労の重要な原因となっている可能性があります。 次に、酸素輸送の制限部位は、中枢性 (心臓および/または肺) と末梢性 (血管および筋肉のミトコンドリア) に起因するものとして大別できます。 HFrEF 患者は、中枢障害と末梢障害の両方の結果として、より高い神経筋疲労を示す可能性がありますが、それぞれの相対的な重要性は不明です。 神経筋疲労性の中枢および末梢の決定要因についての洞察を提供するために以前に使用された実験モデルは、運動中の活動筋肉量の操作によるものである。 片足サイクリング (SLC) など、より少ない筋肉量で運動を行うと、心臓と肺の予備力が利用可能になり、運動耐性に対する心臓と肺の制約が軽減されます。 したがって、SLC における脚の血流と酸素供給に対する心肺の制約が低いため、中枢制限の影響を少なくして神経筋疲労の評価が可能になります。 対照的に、両足サイクリング (DLC) など、大きな筋肉量を使用して運動する場合は、体の総筋肉量のより多くの部分が活動するため、より多くの酸素要求量が発生します。 そのため、HFrEF 患者における心拍出量障害の寄与は、大きな筋肉量の運動中に相対的に重要になります。 さらに、大きな筋肉量の運動中に呼吸需要が高まると、運動する筋肉から離れた中心部への血液と酸素のより多くの再分配が必要になります。 したがって、SLC と DLC に対する反応を比較すると、HFrEF 患者における神経筋疲労および運動不耐症に対する中枢および末梢の制限の相対的な寄与についての洞察が得られます。

疲労感を軽減するための潜在的な戦略の 1 つは、硝酸塩の補給によるものです (例: ビーツジュース）。 具体的には、硝酸塩が豊富なビートルートジュースの摂取は、一酸化窒素の生物学的利用能の増加を促進し、その結果、局所的な灌流と酸素化、骨格筋の収縮性、筋肉効率を高めることができます。 CHF患者は一酸化窒素の生物学的利用能が低下し、局所灌流と酸素化が低下しており、これが疲労感の低下の一因となっている可能性が高いことを考えると、一酸化窒素は疲労感を軽減し、運動耐容能を改善するための魅力的な介入となる。 現在までに、CHF 患者の神経筋疲労に対する硝酸塩補給の効果を評価した研究はありません。

目的:

このプロジェクトの目的は、1) 慢性心不全患者の、より小さな筋肉量とより大きな筋肉量を伴う運動中の筋肉疲労の特徴を明らかにすること (パート I)、2) 大きな筋肉量の運動中の筋肉疲労に対する硝酸塩補給の効果を判断することです。慢性心不全患者（パート II）、3）慢性心不全患者の生活の質に対する運動不耐症の影響を理解しています（パート III）。

研究デザイン:

パート I は横断的な観​​察研究であり、DLC および SLC 中の HFrEF 患者の神経筋疲労性を特徴づけます。 参加者は、別々の訪問で、ランダム化された順序で、神経筋機能の測定を散りばめたサイクリングをしながら、疲労するまで漸進的な SLC と DLC を実行します。 パート II はランダム化クロスオーバー介入研究で、DLC 中の HFrEF 患者における硝酸塩補給とプラセボ対照後の神経筋疲労性を評価します。 パート II では、参加者は条件の順序をランダムにして、1 回の訪問までに硝酸塩が豊富なビートルート ジュースを摂取し、次の訪問までにプラセボ対照として硝酸塩が抽出されたビートルート ジュースを摂取します。 パート III は定性的研究で、半構造化されたインタビューとアンケートを通じて、HFrEF 患者の生活の質に対する運動不耐症の影響を評価します。 すべての参加者は研究のパート I と II の両方を完了しますが、パート III はオプションです（つまり、 参加者は、パート III に参加しないことを選択した場合でも、パート II および II に参加できます)。

採用手順：

患者は、ニューカッスル・アポン・タインのロイヤル・ビクトリア診療所とフリーマン病院で運営されている心不全クリニックから、コンサルタントの心臓専門医によって特定されます。 その後、コンサルタントの心臓専門医が患者を研究チームのメンバーと話すよう誘います。 これは患者の診察の最後に行われ、その後、研究チームのメンバーが患者に会って研究について説明します。 患者様にご興味があれば、情報シートをお渡しします。 強制を避けるため、患者は研究チームのメンバーの立ち会いの下で意思決定を求められることはなく、代わりに情報シートを読んで参加するかどうかを決定するための48時間の時間が与えられる。 研究チームは、この 48 時間後に患者に電話して、研究について話し合い、質問に答えるよう要求します。 患者が喜んで続行する場合、訪問 1 のために臨床研究施設に招待され、そこで研究に参加する意思がある場合はインフォームドコンセントが提供されます。

調査訪問 - パート I および II - 定量的な作業パッケージ:

HFrEF患者（n = 28）は、研究のパートIとパートIIにわたって4回、NIHR臨床研究施設を訪問します。 訪問 1 では、スクリーニングと同意、アンケートへの記入、研究手順の理解、および近赤外分光法 (NIRS) を使用したミトコンドリア機能の非侵襲的測定の実行が含まれます。 訪問 2 ～ 4 は順番にランダム化され、1) 神経筋機能の断続的な評価を伴う疲労までの増分片脚サイクリング、2) 神経筋機能の断続的な評価を伴う疲労までの増分両脚サイクリング、の期間が含まれます。硝酸塩が豊富なビートルートジュースの補給、および 3) 硝酸塩抽出ビートルートジュースのプラセボを一定期間補給した後、神経筋機能の断続的な評価を伴う疲労まで増分両脚サイクリング。

パート III - 定性的な作業パッケージ:

パート I と II では、運動不耐症の病因と、CHF 患者の運動耐容能改善における硝酸塩補給の効果についての理解を深めますが、これらの個人の生活に対する運動不耐症の影響を明らかにすることが重要です。 そのため、パート III の目的は、運動の実行に伴う症状と、運動不耐症が CHF 患者の社会的、機能的、感情的機能に及ぼす影響を理解することです。

パート I と II を完了した後、研究のこのパートへの参加に同意した参加者 (n = 28、または所見が飽和するまで) に対して、オプションの半構造化インタビューが 1 回実施されます。 参加者は研究のこの部分からオプトアウトすることを選択でき、このオプションは同意書に含まれます。 身体活動の実行に関連する症状と生活の質に対する運動不耐症の影響について、インタビュー固有のトピックガイドが作成されました。 半構造化インタビューからのデータは、帰納的アプローチを使用してテーマ別に分析されます。 すべてのインタビューは逐語的に文字に起こされます。 面接はリモートで実施され、参加者にはZoomプラットフォームを使用するか電話を受けるかを選択できます。

サンプルサイズと統計分析:

目標サンプルサイズは、以前の研究から得られた運動耐容能に対する硝酸塩補給のプラスの効果について、期待される効果の中程度の効果サイズを使用した検出力計算に基づいています。 a が 0.05、検出力が 0.80 の場合、合計サンプル サイズ 24 が必要です。 運動耐容能に対する硝酸塩補給の効果を評価する研究における脱落率約 20% に基づいて、潜在的な脱落者を考慮してさらに 4 人の参加者が募集されます。 パート I では、分析には二元配置反復測定分散分析 (ANOVA) が含まれ、活動筋量 (小さいものと大きいもの) の大きさが、サイクリング中に測定される神経筋疲労性およびその他の生理学的変数に及ぼす影響を決定します。 パート II では、神経筋疲労性およびサイクリング中に測定されるその他の生理学的変数に対する硝酸塩補給とプラセボの効果を決定するための二元配置反復測定分散分析が分析に含まれます。 パート III では、分析への帰納的アプローチが行われ、テーマのデータ飽和度が分析段階で決定されます。 調査研究チームの 2 人の独立したレビュー担当者が、データのセグメントをコーディングして抽出し、主要なテーマを特定します。 各テーマからの裏付けとなる引用が、執筆および出版に含まれます。

資金提供:

この研究は、ニューカッスル大学医科学部が提供する学生制度を通じて資金提供されています。